选择性长效质子泵抑制剂泮托拉唑，主要用于治疗胃、十二指肠溃疡和反流性食管炎等胃肠道高分泌疾病，其结构中含有一手性中心硫原子，临床现在以消旋体形式给药。前期对泮托拉唑代谢和动力学的研究表明，泮托拉唑经肝药酶进行广泛代谢，代谢途径包括亚砜氧化为砜或还原为硫醚、O-去甲基化、芳香环羟基化和形成的Ⅰ相代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，其代谢具有遗传多态性，在快代谢型人群中，血清中左旋泮托拉唑的浓度比其对映体的浓度略高，而在慢代谢型人群中，血清中右旋泮托拉唑的浓度明显高于左旋体的浓度，右旋泮托拉唑的药时曲线下面积是其对映体的2.7-3.8倍。因此进一步深入研究泮托拉唑的代谢、立体选择性药物动力学及其产生的机理，为全面了解泮托拉唑对映体的吸收、分布、代谢和排泄，指导泮托拉唑单一光学活性药物的研究开发具有重要意义。 本文的主要目的是分离并鉴定泮托拉唑的代谢产物，系统研究泮托拉唑在微生物模型中和哺乳动物体内的代谢：建立同时测定泮托拉唑对映体和其代谢产物含量的多种方法，研究泮托拉唑立体选择性药物动力学，阐明其产生的机理，研究左旋泮托拉唑临床前药物动力学，为手性药物的研究开发提供依据和新思路。 一、泮托拉唑代谢产物的制备和质谱研究 分离纯化泮托拉唑的短刺小克银汉霉转化液样品和大鼠多剂量灌胃给子泮托拉唑后收集的尿液样品中的泮托拉唑代谢产物，并通过核磁共振光谱和电喷雾离子化质谱确定其结构，共分离纯化并鉴定了15种代谢产物，分别为8种Ⅰ相代谢产物、4种葡萄糖醛酸结合物、2种N-乙酰半胱氨酸结合物和1种葡萄糖结合物，为泮托拉唑代谢和立体选择性药物动力学研究提供对照品。采用液相色谱-多级质谱联用法对泮托拉唑及其代谢产物进行多级质谱分析，总结其质谱特点为：Ⅱ相代谢产物（葡萄糖醛酸结合物、葡萄糖结合物和N-乙酰半胱氨酸结合物）在进行二级全扫描分析时，首先丢失结合基团而得相应的母核部分；如果化合物为砜类衍生物时，进行二级全扫描分析时，首先会得到脱64 Da（SO₂）的特征碎片离子；当化合物为亚砜类化合物时，其二级全扫描质谱图中基本就只有1个特征离子，为由C₂-S键断裂生成吡啶部分的碎片离子；若化合物为硫醚时，其二级全扫描质谱图中则有丢失33（·SH）和34 Da（H₂S）的两特征碎片离子；另外还可能有分别丢失20（HF）、40（2×HF）和68 Da（HOCHF₂）、由C₂-S键和C₇-S键断裂而形成的碎片离子。 二、泮托拉唑在微生物模型中和哺乳动物体内的代谢 采用液相色谱-质谱联用法，综合分析代谢产物的准分子离子、多级碎片离子