局部经皮给药系统(Topical Transdermal Drug Delivery System,简称TTDDS)是目前国内外在药物制剂研究领域的一大热点,传统中草药的常规贴剂局部经皮给药方式虽然有诸多优点,如能够避过肝脏的“首过效应”,药物输送直接到达病灶,减小药物的胃肠道刺激以及对肝肾的损害,但由于其自身的给药技术及工艺的不足,导致它们透皮释药量达不到发挥药效的最低有效浓度,对于危重病、急性热病等疾病的治疗没有疗效,而这一缺陷成为了阻碍传统中草药局部经皮给药制剂发展的一大瓶颈。为了克服这一瓶颈,本课题组研究并提出了“微针阵列——传递醇质体”组合这一新型局部经皮给药方式,突破了传统局部经皮给药系统中将皮肤两层不同性质的屏障单纯的作为一种屏障进行考察的弊端,它能够打破皮肤最外层的脂溶性角质层障碍,促使亲水性的药物或药物载体经由亲水性活性表皮层的通道进入血液循环而实现大通量释药,这一新型给药方式大大的改善了传统局部经皮给药释药量不足的缺点。基于皮肤活性表皮层属于亲水性屏障,根据“相似相溶”的原理,我们认为亲水性的药物或者亲水性药物载体能够通过亲水性的活性表皮层,使药物直达病灶。本课题以盐酸青藤碱(sinomenine hydrochloric, SIN-HCl)为模型药物,将其包裹于亲水性的药物载体——传递醇质体,首先全面考察了SIN-HCl传递醇质体处方中各辅料的含量变化对传递醇质体亲水性与活性表皮层亲水性相匹配的影响,筛选出了SIN-HCl传递醇质体的最佳配方；然后研究了各种不同微针阵列在不同处理条件下对SIN-HCl传递醇质体在体外透皮情况的影响；并考察了“微针阵列——传递醇质体”组合经大鼠给药后的药动学和药效学,并对其透皮机理进行了一系列的探讨；此外,实验还研究了微针阵列的作用下,微针阵列对皮肤活性的影响,考察了其对皮肤的安全性。实验得到以下结论：(1)SIN-HCl传递醇质体的制备研究本研究采用pH值为7.5的磷酸盐缓冲溶液注入法制备SIN-HCl传递醇质体,并采用葡聚糖凝胶G-50柱来进行包封率的测定。通过对SIN-HCl传递醇质体亲水性的考察发现,它的最佳配方为35%的无水乙醇、0.75g饱和的大豆卵磷脂、维生素E30mg、胆固醇20mg、胆酸钠20mg。制备得到的SIN-HC1传递醇质体外观呈球形或者椭球形,平均粒径为(107.2±15.8)nm,Zeta电位为(-38.3±2.6)mV,平均包封率为84.25%。(2)微针阵列体外透皮条件研究通过对SIN-HCl传递醇质体在各种不同微针阵列的不同处理条件下体外透皮情况的考察,实验组发现使用200μm的钝尖状微针阵列对皮肤施加5N的力持续处理1min时,它的透皮效果最佳,累积透过量和透过速率都显著高于其他给药方式。(3)药动学和药效学研究通过对SIN-HCl传递醇质体经过“微针阵列——传递醇质体”组合给药后的药动学和药效学的考察发现,它的给药模式符合线性乳突型单室开放模型,药时曲线为C=303.59×(e-0064t-e-0.287t),并且实验表明SIN-HCl有显著的抗炎、镇痛作用,对于消除大鼠类风湿性关节炎的腿肿胀具有非常良好的作用。(4)皮肤毒性研究通过对SIN-HCl传递醇质体经微针阵列给药后的皮肤LDH活性考察和组织切片观察发现这种组合的给药方式对皮肤不会造成明显的毒性和损伤。本研究的创新点在于改变传统的局部透皮给药研究中将皮肤作为单一的屏障进行研究的方法,本研究将皮肤亲脂性的角质层和亲水性的活性表皮层作为两个不同屏障进行分开考量。课题组组建了“微针阵列——传递醇质体”组合给药方式,该技术能够打破亲脂性的角质层屏障,使亲水性的药物载体携药经过亲水性的活性表皮层进行大通量释药,研究证明这种新型的给药方式能明显提高药物的释放量和渗透速率,改善了传统局部经皮给药方式在释药量不足方面的缺陷,对于治疗危重病,急性热病等疾病的治疗提供了参考。因此,将这种“微针阵列——传递醇质体”的组合应用于临床研究,将具有极大的潜力和良好的应用前景。