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泛素一蛋白酶体系统(UPS)是真核细胞内主要的蛋白水解酶体系,在调控细胞的增殖、分化、信号转导和凋亡等多种细胞活动中起到非常关键的作用。蛋白酶体的异常与癌症的发生和发展密切相关。近年来,蛋白酶体抑制剂作为极具前景的肿瘤靶向治疗药物受到了广泛的关注。本文主要采用了3D-QSAR、同源模建、分子对接和分子动力学模拟方法分别对环氧酮肽(EPK)合硼酸酪氨酸肽(TBA)两类蛋白酶体抑制剂进行了研究,建立了具有一定可靠性且预测能力良好的3D-QSAR模型,并探讨了这两类抑制剂与蛋白酶体的相互作用情况。研究内容主要包括以下两个方面：第一次对EPK类蛋白酶体抑制剂进行了基于配体和基于受体的建模研究。结果表明通过比较分子力场分析法(CoMFA)建立的基于配体的3D-QSAR模型具有良好的预测能力,该模型的交叉验证系数Q2=0.462,预测相关性系数Rpred2=0.820。此外,结合等势图分析和基于同源建模蛋白质模型的分子对接和分子动力学模拟结果表明：①抑制剂分子中的N-cap部分带更强的电正性,有利于活性的提高。②在C6一位点上,大的取代基如苯环有利于提高活性。③分子描述符EEig04r和Mor24e这两个参数对建立良好的3D-QSAR模型具有重要的作用。④通过分子对接和分子动力学模拟发现该类抑制剂与β5亚基结合位点的关键氨基酸Thr60、Thr80、 Ala81、Gly106和Ala108作用最强。对TBA类蛋白酶体抑制剂进行基于配体和基于受体的3D-QSAR建模研究,结果表明通过比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)得到的基于配体的模型预测能力最好,其交叉验证系数Q2=0.622,预测相关性系数R2pred=0.821。结合该模型的等势图以及分子对接和分子动力学模拟分析结果表明：①在C8-位点上,大的疏水性取代基如苯甲醚基团对提高活性有利。②在C3-位点上,电正性强的取代基如萘基团可通过与蛋白质靶点形成氢键增强其活性。③分子描述符RDF050M和AlogP2对TBA类抑制剂的抑制活性有很大的影响。④通过分子对接和分子动力学模拟发现该类抑制剂与β5亚基受体结合位点的关键氨基酸Thr60、Thr80、Gly106和Ser189作用更强。通过本文研究,我们阐明了蛋白酶体β5亚基与EPK和TBA两类抑制剂的结合模式,为人们理解受体与配体间的作用机理提供了有效信息。同时,也为指导这两类抑制剂的结构修饰以及设计高活性的蛋白酶体抑制剂提供了有价值的理论参考。