人类20S蛋白酶体抑制剂环氧酮肽和硼酸酪氨酸肽衍生物的3D-QSAR、分子对接和分子动力学研究

被引量 : 0次 | 上传用户:peteryang
下载到本地 , 更方便阅读
声明 : 本文档内容版权归属内容提供方 , 如果您对本文有版权争议 , 可与客服联系进行内容授权或下架
论文部分内容阅读
泛素一蛋白酶体系统(UPS)是真核细胞内主要的蛋白水解酶体系,在调控细胞的增殖、分化、信号转导和凋亡等多种细胞活动中起到非常关键的作用。蛋白酶体的异常与癌症的发生和发展密切相关。近年来,蛋白酶体抑制剂作为极具前景的肿瘤靶向治疗药物受到了广泛的关注。本文主要采用了3D-QSAR、同源模建、分子对接和分子动力学模拟方法分别对环氧酮肽(EPK)合硼酸酪氨酸肽(TBA)两类蛋白酶体抑制剂进行了研究,建立了具有一定可靠性且预测能力良好的3D-QSAR模型,并探讨了这两类抑制剂与蛋白酶体的相互作用情况。研究内容主要包括以下两个方面:第一次对EPK类蛋白酶体抑制剂进行了基于配体和基于受体的建模研究。结果表明通过比较分子力场分析法(CoMFA)建立的基于配体的3D-QSAR模型具有良好的预测能力,该模型的交叉验证系数Q2=0.462,预测相关性系数Rpred2=0.820。此外,结合等势图分析和基于同源建模蛋白质模型的分子对接和分子动力学模拟结果表明:①抑制剂分子中的N-cap部分带更强的电正性,有利于活性的提高。②在C6一位点上,大的取代基如苯环有利于提高活性。③分子描述符EEig04r和Mor24e这两个参数对建立良好的3D-QSAR模型具有重要的作用。④通过分子对接和分子动力学模拟发现该类抑制剂与β5亚基结合位点的关键氨基酸Thr60、Thr80、 Ala81、Gly106和Ala108作用最强。对TBA类蛋白酶体抑制剂进行基于配体和基于受体的3D-QSAR建模研究,结果表明通过比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)得到的基于配体的模型预测能力最好,其交叉验证系数Q2=0.622,预测相关性系数R2pred=0.821。结合该模型的等势图以及分子对接和分子动力学模拟分析结果表明:①在C8-位点上,大的疏水性取代基如苯甲醚基团对提高活性有利。②在C3-位点上,电正性强的取代基如萘基团可通过与蛋白质靶点形成氢键增强其活性。③分子描述符RDF050M和AlogP2对TBA类抑制剂的抑制活性有很大的影响。④通过分子对接和分子动力学模拟发现该类抑制剂与β5亚基受体结合位点的关键氨基酸Thr60、Thr80、Gly106和Ser189作用更强。通过本文研究,我们阐明了蛋白酶体β5亚基与EPK和TBA两类抑制剂的结合模式,为人们理解受体与配体间的作用机理提供了有效信息。同时,也为指导这两类抑制剂的结构修饰以及设计高活性的蛋白酶体抑制剂提供了有价值的理论参考。
其他文献
随着我国经济的迅猛发展,我国对工业原材料的需求量大幅度的增加,其中原油、煤炭和铁矿石等矿产资源已经成为了我们需求最重要的商品。由于这些资源在全球分布的不均衡,我们
目的:比较急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者在急诊经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)治疗中冠状动
资源和环境问题的日益凸显使传统产业发展模式受到严峻的考验,社会各界开始重新审视经济发展的目标,经济转型和产业生态化成为当今世界产业格局变化的重要特征。产业结构作为
随着经济和文化的全球化趋势的不断发展,中国与世界各国的来往越来越密切。然而人们也开始了解外国的文化,而了解外国文化的最重要的途径之一就是影视。如今大量的国外电影和
亲鱼期及开口期某些营养素的缺乏是导致人工育苗过程中仔稚鱼大量死亡以及发育不良的重要原因。因此,系统地研究从亲鱼期至仔稚期的营养需要及营养素对仔稚鱼生长发育的调控
<正>近年来,山西省长治市国家税务局深化信息数据利用,将第三方信息应用于查办涉税案件,为深入查证涉税违法问题找准了突破口,适应了新形势下打击涉税违法犯罪活动的新要求。
高技能应用型物流人才,既要熟悉物流管理技术,又要掌握供应链流程,因此实践教学在高职教育中具有不一般的意义。当前高职物流管理专业实践教学在实践教学模式、实践教学基地
目的探讨化痰逐瘀消瘤汤对脑膜瘤手术患者神经功能缺损及生活质量的影响。方法选取2014年8月至2016年11月期间收治的110例脑膜瘤手术患者为研究对象,按随机数表法分为两组。
见义勇为行为,民法领域没有将其作为一个独立的法律概念予以界定。而《民法通则》第109条规定:“因防止、制止国家的、集体的财产或者他人的财产人身遭受侵害而使自己受到损害
病例患者,男,43岁,62kg,因"疲乏软瘫伴恶心、呕吐、腹痛2h"于2017年5月31日由家属背送入透析室.既往2年前肾功能衰竭行腹膜透析治疗,1年前腹膜透析失败后改血液透析.有输血史