尿素酶(urease, EC 3.5.1.5),又称尿素氨基水解酶,能将尿素水解成氨和二氧化碳。尿素酶广泛的存在于多种细菌中,比如说幽门螺旋杆菌和奇异变形杆菌。幽门螺旋杆菌是一种革兰氏阴性菌,大约感染了一半以上的人类人口。幽门螺旋杆菌中的尿素酶是形成消化性溃疡的主要因素之一。在近几十年,多种幽门螺旋杆菌的抑制剂被研究和合成。比如说磷酸二酰胺和羟肟酸的衍生物以及一些咪唑类化合物。但是,部分抑制剂因为毒性、不稳定性或者副作用,不能在体内使用。因此,寻找有优良生物活性且低毒的幽门螺旋杆菌尿素酶抑制剂的研究是非常有意义的。细菌尿素酶,包括幽门螺旋杆菌尿素酶,都是一个活性中心含镍原子的金属蛋白酶。细菌尿素酶活性中心的氨基酸序列大致相同。在幽门螺旋杆菌尿素酶中,存在一个对抑制其活性相当重要的盖型区域。这个区域由α313-α346序列的氨基酸构成,控制着活位点的打开和关闭。幽门螺旋杆菌尿素酶的X-衍射晶体结构显示,尿素酶的活性中心是两个镍原子为中心,分别和Hisl 36,Hisl38,Kcx219,His248,His274.Asp362和水分子结合。甲硝唑具有广谱的抗厌氧菌作用。甲硝唑的结构改造一直受到广泛的重视。甲硝唑的衍生物有多种生物学活性,包括尿素酶抑制剂的活性。一类水杨酸衍生物也被报道与尿素酶抑制剂活性。在此基础上,设计和合成了14个新的甲硝唑和水杨酸的复合物,分别为3a-f和4a-h,它们的合成路线和合成方法都分别在文章中介绍。通过体外的幽门螺旋杆菌尿素酶活性测试,化合物4b和化合物4g都表现出了较好的尿素酶抑制剂活性。化合物4b和4g的IC50值分别为26μM和12gM,与阳性对照AHA相当。使用分子模拟对接软件AutoDock4.0模拟化合物4g和幽门螺旋杆菌尿素酶体外结合情况。化合物4g分别和尿素酶活性中心His221和Met366形成氢键及其他的相互作用。从分子模拟对接角度,解释化合物4g抑制幽门螺旋杆菌尿素酶的可能机理。