马来酸左旋氨氯地平，化学名为4s-(-)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氧-3，5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯马来酸盐。它是新一代二氢吡啶类钙离子拮抗剂。在临床上主要用于治疗高血压和稳定型心绞痛，其特点是疗效显著，起效平缓，药效时间长，副作用小。 研究证明，消旋氨氯地平中具有药理活性的成份主要是左旋氨氯地平，其钙离子拮抗活性大约是右旋氨氯地平的1000倍、外消旋体的2倍。马来酸左旋氨氯地平经药理实验证明：降压效果明显优于络活喜，且降压时对心脏无明显影响，连续用药不产生耐药性，停药后无血压反跳现象。 左旋氨氯地平是我国首例手性拆分的光学纯药物，也是世界首例手性拆分的抗高血压药物。1999年由吉林省天风制药有限责任公司在中国首次上市。工艺研究中左旋体的制备是关键一步。制备氨氯地平左旋体从总体讲有两种方式：手性拆分和不对称合成。但不对称合成方法至今未见有工业化生产的公开报道。手性拆分是目前工业化生产中应用较普遍的方法。目前工业化生产左旋氨氯地平的手性拆分方法主要以消旋氨氯地平和手性酒石酸为基础进行拆分，主要有以下两种方式： 1、以二甲基亚砜为溶剂，以d-(-)酒石酸为拆分剂。 2、以二甲基甲酰胺的d-(-)酒石酸溶液和消旋氨氯地平的甲基特丁基醚提取液进行拆分反应。 第一种方法的缺点是反应时间长，通常要进行过夜反应，并且要求溶剂的水分含量非常低，在水分超过1％时拆分的效率会大大下降。第二种方法的不足之处是使用了混合溶剂。 在参考了消旋氨氯地平手性拆分专利和相关文献的基础上，本文对以上两种方法的不足之处进行了改进，得到了比较成熟的工艺路线。 目的：对消旋氨氯地平碱进行手性拆分，使用含水1-3％左右的一种溶剂，缩短反应时间，得到光学纯度为99％以上的左旋体，在此基础上一步合成马来酸左旋氨氯地平成品。并通过对比不同溶剂，及不同反应时间的结果，分析手性拆分的机理。对马来酸左旋氨氯地平手性分析方法进行验证，同时进行中间体手性分析方法的研究，以保证工艺实验中所得数据真实可靠。同时对中间体及产品的有关物进行研究，制定中间体的质量控制标准，为工业化生产提供了参考。 方法： 1．新手性拆分方法的研究：采用消旋氨氯地平为原料，在甲乙亚砜溶剂中，以酒石酸盐为拆分剂，短时间内制得溶剂化物。结构经红外，核磁确证，并用手性柱进行质量控制。将上述溶剂化物在碱液中还原，用二氯甲烷提取、浓缩得到左旋氨氯地平碱，产品结构经质谱确证。所得的左旋氨氯地平和马来酸加入到乙醇中升温回流，进行成盐反应，加入活性碳热滤、结晶，得到最终产品，结构经红外，核磁确证，并用手性柱进行质量控制。 2．新工艺优化：参考相关文献，对反应溶剂甲乙基亚砜水分、反应温度、反应时间等关键的因素进行平行实验。 3．拆分机理的研究：各以二乙基亚砜和丙酮为溶剂，重复进行1实验。结合已发表的文献，对拆分机理进行分析。 4．参照中国国家食品药品监督管理局国家药品标准(试行)YBH03152003马来酸左旋氨氯地平质量标准，对马来酸左旋氨氯地平光学纯度质量控制方法进行验证。主要进行系统适用性，最低检测限，稳定性，重复性等进行实验，最后进行三批样品测定。 5．参照马来酸左旋氨氯地平光学纯度测定方法对中间体酒石酸左旋氨氯地平溶剂化物，左旋氨氯地平碱进行了系统适用性，稳定性，重复性等研究，最后进行三批样品测定。 6．参照中国国家食品药品监督管理局国家药品标准(试行)YBH03152003马来酸左旋氨氯地平质量标准，测定中间体酒石酸酸左旋氨氯地平溶剂化物，左旋氨氯地平碱，马来酸左旋氨氯地平产品的有关物。根据全部实验结果，制定中间体控制标准。 结果： 1．采用甲乙基亚砜为溶剂进行拆分，在较短的反应时间内，可以得到99％以上的光学纯度左旋氨氯地平溶剂化物，收率为74％．。经碱化溶剂化物及进行成盐反应，得到了终产品——马来酸左旋氨氯地平。各中间产物及终产品经过了红外，核磁或质谱确证。 2．分别对反应溶剂水分含量、反应温度、反应时间进行平行实验研究，揭示了它们对拆分反应的影响趋势。优化后的路线为：将4.1g消旋氨氯地平溶于40ml含水量为3％的甲乙基亚砜中，加入溶有0.8d-(-)-酒石酸的含水量为3％的40ml甲乙基亚砜溶液，室温搅拌反应60min，将析出的沉淀过滤，用10ml丙酮洗涤，50℃真空干燥2h，得酒石酸左旋氨氯地平甲乙基亚砜溶剂化物。 3．在拆分中，不仅亚砜基团而且甲基在其中也起到重要作用。结合溶剂化物中三个分子的结构特点，可以推测溶剂化物盐中存在复杂的氢键网络系统，有完全不同于酮类的拆分机理。 4．经验证，确定色谱条件为：用Ultron ES-OVM色谱柱(4.6mm×150mm，5μm)；流动相为0.02mol/l磷酸氢二钠(用磷酸调节pH至7.0)-乙腈(80∶20)；流速为1.0ml/min；检测波长为360nm。此时右旋体最小检出量为2ng，光学纯度检测方法可靠，重现性好，以上检测数据真实可靠。 5．参照以上标准，用中间体酒石酸氨氯地平溶剂化物，氨氯地平碱分别进行相关实验，证明采用相同方法，可以进行中间体光学纯度检测，方法可靠，重现性较好。6．测定了优化工艺中制备的三批样品的有关物质，参考全部试验结果，确定：酒石酸左旋氨氯地平甲乙基亚砜溶剂化物中间体质量控制标准：液相纯度>98.5％，光学纯度>99.0％；左旋氨氯地平碱质量控制标准：液相纯度>98.5％，光学纯度>99.0％。 结论： 本文采用甲乙基亚砜作为拆分反应的溶剂，克服了旧工艺对溶剂水分苛刻的要求，只采用一种反应溶剂，反应时间大大缩短，同时对工艺中的温度、水分、反应时间等进行了优化。利用对照品确证了拆分中产生的重要新中间体溶剂化物。结合新溶剂化物中含有三个分子的结构特点，推测到溶剂化物盐中存在复杂的氢键网络系统。氢键加上阳离子、阴离子、苯环、二氢吡啶环等之间的范得华力构成了非对映体盐之间的溶解度差异。分析了相关专利路线，揭示了反应溶剂的化学结构相似性。马来酸左旋氨氯地平手性分析方法可以进行中间体及终产品的手性分析，方法可靠，重现性好，保证了工艺实验中所得数据真实可靠。中间体的质量控制标准可以为工业化生产提供了参考。