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目的:慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是全球性公共健康问题,CKD患者各种并发症的发生发展严重影响其生活质量和预后。慢性肾脏病矿物质和骨异常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder,CKD-MBD)患者常见并发症包括贫血(anemia)、营养不良(malnutrition)和心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)等。CKD-MBD临床常表现为继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism,SHPT),甲状旁腺切除术(parathyroidectomy,PTX)是内科治疗无效SHPT患者的首选治疗方式。成功的PTX能够纠正严重SHPT患者骨矿物质代谢紊乱,改善其贫血和营养不良,减少CVD患病风险。瘦素(leptin)是一种主要由脂肪细胞分泌的蛋白质类激素,低瘦素水平可作为营养不良的生物标志物,据报道瘦素参与影响机体造血、骨骼和心血管系统等多方面代谢过程。目前CKD患者体内瘦素水平的变化尚存在争议,在CKD-MBD患者中瘦素与贫血、营养不良以及CVD的关系仍不清楚。PTX对严重SHPT患者体内瘦素水平及与上述并发症关系的影响有待深入研究。方法:第一部分:记录本院496例因严重SHPT行PTX的患者的临床资料,观察其年龄分布与营养状态特点。第二部分:评估141例CKD 5期患者血清瘦素水平与心率变异性(heart rate variability,HRV)的关系,并对其中36例行成功PTX的严重SHPT患者随访(中位随访时间6.1个月),分析上述指标的变化;患者HRV指标和血清瘦素水平分别经24小时动态心电图和ELISA测定;瘦素水平采用体质量指数(body mass index,BMI)校正后进行自然对数转化(lnleptin/BMI);将患者根据lnleptin/BMI四分位间距水平分组,比较各组HRV指标水平。第三部分:比较100例健康对照和209例CKD 5期患者,并随访其中因严重SHPT行PTX的患者40例(中位随访时间5.7个月),记录临床特征及检查结果;ELISA测定血清瘦素水平,经BMI校正后进行自然对数转化(lnleptin/BMI);体外培养3T3-L1脂肪细胞,设不同人血清及不同浓度钙、磷和甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)刺激组,人血清刺激组分为健康对照、不伴严重SHPT的CKD患者组、严重SHPT患者PTX术前组、严重SHPT患者术后组、严重SHPT患者术后+LY294002[磷酸酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B(phosphoinositide 3 kinese/protein kinase B,PI3K/Akt)信号抑制剂]组;钙、磷刺激浓度均分为2.5mM和3.5mM,PTH刺激浓度分为0.1nM和1.OnM;上清液leptin含量和细胞内leptin、磷酸化Akt和Akt蛋白表达分别使用ELISA和Western Blot测定。结果:第一部分:纳入严重SHPT患者男性274例,女性222例,平均年龄(46.0±11.4)岁;致CKD病因以慢性肾小球肾炎为主(92.1%),糖尿病肾病占1.2%;患者平均透析龄为(7.7±3.6)年,血液透析者占总体92.9%;患者血钙水平为(2.6±0.2)mmol/L、血清磷水平为(2.2±0.5)mmol/L、血清全段甲状旁腺激素(intact PTH,iPTH)水平为 360.6(176.8-805.9)pg/ml,血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)水平为2134.1(1512.4-2964.2)u/L;各组患者血白蛋白(albumin,Alb)水平低于参考值范围;各年龄层组患者血钙、ALP和iPTH水平不全相同,血磷水平无明显差异;60～70岁年龄层组患者lnALP水平分别低于年龄<18岁和18～30岁年龄层组患者。第二部分:纳入CKD 5期患者男性77例,女性64例,年龄(49.6±12.3)岁,透析龄(5.2±4.3)年。患者 lnleptin/BMI 和 lniPTH 水平分别为(5.5±1.4)和(6.3±1.3)。随着lnleptin/BMI水平递增(Q1到Q4),CKD患者血压和HRV呈非线性变化,无统计学意义。在多元逐步回归模型中leptin/BMI是CKD患者HRV指标低频与高频比的独立预测因子。严重SHPT患者行PTX后lnleptin/BMI和HRV指标水平均增加。与其他四分位间距组相比,SHPT患者PTX术后极低频指标水平在Q1组增加明显。第三部分:CKD 5期患者血清lnleptin/BMI水平与健康对照相比无明显差异;BMI<23 kg/m2的CKD患者比例高于健康对照;CKD患者lnleptin/BMI水平与血红蛋白和血白蛋白水平呈正相关;PTX组患者lnleptin/BMI水平与iPTH水平呈负相关;成功的PTX术后,患者血红蛋白、红细胞压积和血白蛋白的增加与lnleptin/BMI水平变化呈正相关;体外培养3T3-L1脂肪细胞,CKD血清刺激组上清液和胞浆瘦素水平明显高于健康对照和PTX刺激组,但后二组间无差异;相比PTX术前,术后患者血清刺激组上清液和胞浆中瘦素蛋白含量增多;高PTH(0.1nM,1.OnM)刺激能够减少胞外瘦素分泌、胞内瘦素合成和磷酸化Akt蛋白水平,而高钙或高磷(2.5mM,3.5mM)对瘦素产生无明显影响;相较于PTX术前,术后血清刺激组脂肪细胞内胞浆leptin和磷酸化Akt水平上调,加入LY294002后胞内磷酸化Akt和leptin蛋白水平、胞外瘦素分泌均明显减少。结论:1.严重SHPT患者以青中年的长期血透病人为主,病因为慢性肾小球肾炎居多,糖尿病肾病的患者比例较低。严重SHPT患者常伴营养不良。2.调控血清瘦素水平可作为未来减少CKD-MBD患者CVD患病风险的新治疗靶点。3.CKD 5期患者血清瘦素水平与健康人相比无明显差异,可能与低BMI的患者比例较高有关;CKD 5期患者血清瘦素水平与骨矿物质代谢紊乱、糖脂代谢和造血功能异常密切相关;成功的PTX术后患者贫血和营养不良得到改善,与术后血iPTH水平显著下降、脂肪细胞内Akt信号上调导致瘦素的合成和分泌增多有关。