基于数据挖掘探讨肺癌元气亏虚发病机制及培元固本法的用药规律研究

来源 :湖北中医药大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:QHP925
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目的系统总结湖北省肿瘤医院治疗肺癌的临床经验、用药特色、核心处方和学术思想。本研究以中药治疗肺癌的核心处方为基础,利用网络药理学研究方法,分析采用中医药治疗肺癌的核心处方的潜在作用机理和机制,为肺癌的中医临床辨证施治提供数据参考和依据,为新药研发及其作用机理机制研究提供借鉴。方法本研究主要收集分析2017年1月-2020年12月在湖北省肿瘤医院就诊的肺癌住院患者的电子病案信息,借助IBM SPSS Modeler 18.0中的Apriori关联规则算法及岐黄数据AI工作站软件系统聚类分析和复杂网络分析,挖掘和总结对湖北省肿瘤医院肺癌治疗的用药特色及核心处方和学术思想。同时,通过数据分析将中医药治疗肺癌的核心处方进行网络药理学分析研究。首先,充分利用现有的国内外基因库资源,尽可能全面的收集与肺癌致病机制及相关诊疗研究的相关基因,重点在GWAS Catalog数据库、OMIM数据库、Gene Cards数据库、GEO数据库以及Pubmed文献中搜索肺癌相关基因研究信息,将与肺癌研究出现频次较高的基因信息作为肺癌相关基因。其次,通过中药系统药理学数据库对治疗肺癌的核心处方中黄芪、薏苡仁、茯苓、焦山楂、女贞子、枸杞子、麸炒白术、香菇柄、麸炒枳壳、白英、蜈蚣、红景天、天葵子、海藻、夏枯草、山慈菇这16味中药的有效或者活性成分(包括对治疗起主要和辅助作用的药物成分)进行筛选,将满足口服生物利用度(OB)≥30%及类药性(DL)≥0.18条件的化合物全部作为治疗肺癌药物的有效或者活性成分。利用中药系统药理学数据库与分析平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP)对筛选出来的治疗肺癌的有效或者活性成分对相关联相对应的基因进行预测分析,通过Unitprot数据库将得出相关(肺癌发病与诊疗相关)基因进行名称的标准化处理。其次,对肺癌(包括发病机理机制、诊断和治疗)相关基因及治疗肺癌的核心处方相关基因进行合并后取基因数据的交集,将得到的治疗肺癌的核心处方中的共同基因导出,将共同基因导入Cytoscape3.7.2软件中进行分析,构建治疗肺癌的核心处方的“药物-成分-靶点-疾病”阶段性、关联性和可视化网络。此外,将筛选后的共同基因导入STRING数据库中构建蛋白相互作用的网络图,并加以分析。利用Cytoscape 3.7.2软件中内置的cyto Hubba插件筛选出治疗肺癌的核心处方及其关键基因。最后,将经过多轮筛选分析得到的核心处方中治疗肺癌的共同基因导入DAVID数据库中进行基因的GO和KEGG通路富集分析,并将分析结果(尤其是网络关联图)进行可视化的展示。结果本研究共收集到湖北省肿瘤医院符合纳入标准的住院治疗的肺癌病案共12191份,共计3234例患者,其中女性患者924例(占28.57%),男性患者2310例(占71.42%),男性患者人次为女性的2.5倍。年龄最大的患者为88岁,而年龄最小的患者为10岁11月,平均年龄为59.02±9.92岁,发病最多的年龄段为55-65岁,占35.19%。对采集到的病案中的中药处方进行挖掘,具体信息如下:湖北省肿瘤医院治疗肺癌用药以温性为主,平、寒为次,五味则以甘味为主,苦、辛为次,归经主要涉及肺经、脾经和肝经。基于Apriori算法关联规则中得到两味药共现的个数为10,三味药出现共现的个数为14,主要涉及的药物为黄芪、茯苓、麸炒白术、红景天、薏苡仁、麸炒枳壳、焦山楂。通过聚类分析,发现中药处方主要聚为4类,药品可以分为4类。第一类(黄色)为黄芪、茯苓、红景天;第二类(红色)为北柴胡、赤芍、麸炒白术、甘草、当归;第三类(绿色)为白英、酒女贞子、枸杞子等;第四类为包含的药物较多,可进一步以60为界,分类为a.陈皮,b.莪术、石见穿等,c.南沙参、石上柏等,d.炒王不留行等,其他。此外,利用复杂网络分析,凝练出湖北省肿瘤医院治疗肺癌的核心处方组成:黄芪、茯苓、薏苡仁、焦山楂、女贞子、枸杞子、香菇柄、白英、麸炒枳壳、蜈蚣、红景天、天葵子、海藻、麸炒白术、夏枯草、山慈菇。在针对核心处方的网络药理学分析中,分别从GWAS Catalog数据库、Gene Cards数据库、OMIM数据库、GEO数据库和pubmed文献筛选出37、1131、296、107和204个肺癌相关基因,整合并去除重复后得到疾病基因1382个。核心处方中筛选出总活性成分83个,对应262个基因。通过蛋白互作网络筛选出核心处方治疗肺癌的10个核心靶点,分别为VEGFA、AKT1、JUN、PTGS2、CASP3、TNF、IL6、IL1B、MMP9、EGF。通过GO富集分析发现涉及的生物学过程主要包括:cytokine-mediated signaling pathway(细胞因子介导的信号通路)、response to drug(药物反应)、positive regulation of gene expression(基因表达的正向调节)、response to xenobiotic stimulus(对外来刺激的反应)、Aging(衰老)、response to hypoxia(应对缺氧)、positive regulation of transcription,DNA-templated(正调控转录、DNA模板化)等。通过KEGG富集分析,结果发现:核心处方中的各种药物的活性成分对Pathways in cancer(癌症的通路)、Lipid and atherosclerosis(脂质和动脉粥样硬化)、AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications(糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路)、Prostate cancer(前列腺癌)、Hepatitis B(乙型肝炎)、Chemical carcinogenesis-receptor activation(化学致癌作用-受体激活)、Fluid shear stress and atherosclerosis(流体剪切应力和动脉粥样硬化)、Bladder cancer(膀胱癌)、Human cytomegalovirus infection(人巨细胞病毒感染)等具有一定的调控作用。本研究利用网络药理学对挖掘出的核心处方进行分析,探索核心处方治疗肺癌的潜在作用机制,初步发现核心处方中的药物可能作用于VEGFA、AKT1、JUN、PTGS2、CASP3、TNF、IL6、IL1B、MMP9、EGF等靶点通过癌症的通路、AGE-RAGE信号通路等通路发挥作用,为核心处方治疗肺癌的基础研究和临床应用提供了理论依据。结论根据数据挖掘结果对湖北省肿瘤医院治疗肺癌的临床经验和核心处方进行整理,总结出湖北省肿瘤医院治疗肺癌的学术思想:(1)“元气亏虚”之病机贯穿始末,从核心处方中可以看出本院培补元气以培补后天之气为主;(2)佐以具有抗肿瘤特异性的中药祛邪消瘤。此外,将宏观层面大数据背景下肺癌用药规律数据挖掘研究,与微观层面肺癌治疗核心处方的分子作用机制研究相联系,多维度分析中医治疗肺癌的临床数据,以期为中医药治疗肺癌临床经验的总结和新药物的发现及临床用药提供一定的参考和借鉴。
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