【摘 要】
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目的:为了筛选在SLE患者及健康人间差异表达的circ RNA,并初步探究SLE患者中差异表达的circ RNA形成的分子遗传机制。方法:1.在筛选阶段,以3例新发SLE患者及4例健康对照的PBMC为研究对象,采用高通量测序筛选在SLE患者及健康对照间差异表达的circ RNA,并对差异表达的circ RNA进行基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析。2.在验证阶段,选取
【基金项目】
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项目名称:TLR9信号通路在广西壮族系统性红斑狼疮患者人群的致病机理研究,项目合同编号:81460475,项目来源:国家自然科学基金委员会,项目起止时间:2015-01至2018-12; 项目名称:广西壮族人群PTEN基因多态性对Treg细胞的影响及其在系统性红斑狼疮发病中的作用机制研究,项目合同编号:81760561,项目来源:国家自然科学基金,项目起止时间:2018-01至2021-12
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目的:为了筛选在SLE患者及健康人间差异表达的circ RNA,并初步探究SLE患者中差异表达的circ RNA形成的分子遗传机制。方法:1.在筛选阶段,以3例新发SLE患者及4例健康对照的PBMC为研究对象,采用高通量测序筛选在SLE患者及健康对照间差异表达的circ RNA,并对差异表达的circ RNA进行基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析。2.在验证阶段,选取SLE患者31例作为病例组（SLE组）、健康志愿者35例作为健康对照组（HC组）。采用RT-q PCR检测PBMC中hsa＿circ＿0007683、hsa＿circ＿0042519、hsa＿circ＿0008647、hsa＿circ＿0006689、hsa＿circ＿0070562及hsa＿circ＿0006117的表达水平,并将其与临床参数（包括SLEDAI评分、WBC、RBC、PLT、C3、C4、24h尿蛋白、ANA、抗ds DNA抗体、Sm抗体及Anu A）进行相关性分析。采用受试者工作特征曲线（ROC）评价circ RNA作为诊断指标的临床价值。3.在初步探究circ RNA形成的分子遗传机制阶段,纳入174例SLE患者与176例健康对照,采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）分型技术对hsa＿circ＿0006689两侧翼内含子Alu元件进行SNP检测,进行等位基因和基因型频率分布、连锁不平衡及单倍型分析。结果:1.筛选出362个在SLE患者与健康对照间差异表达的circ RNA,其中167个显著上调,195个显著下调;GO分析提示这些差异表达的circ RNA来源基因主要在细胞质中分布,通过影响蛋白质、RNA参与蛋白质等大分子相关的代谢、修饰;KEGG分析提示差异表达的circ RNA来源基因主要富集在赖氨酸降解、肿瘤错误转录、B细胞受体信号通路等通路中。2.（1）与健康对照相比,hsa＿circ＿0007683、hsa＿circ＿0042519、hsa＿circ＿0008647在SLE患者PBMC中均表达升高（P0.05）。（3）ROC分析显示在区分HC组与SLE组时hsa＿circ＿0008647、hsa＿circ＿0006689的AUC面积分别为0.911（敏感性为93.55%,特异性为74.29%,P<0.001）和0.736（敏感性为51.61%,特异性为88.57%,P<0.001）。联合hsa＿circ＿0008647检测能使ANA、抗ds DNA抗体、抗Sm抗体及Anu A区分HC组和SLE组的敏感性分别从96.77%、29.03%、32.26%、32.26%提高到100.00%、83.87%、80.65%、80.65%（均P<0.001）,与单独使用抗ds DNA抗体、抗Sm抗体及Anu A检测HC组和SLE组相比,联合检测可提高这三个指标区分HC组和SLE组的敏感性（均P0.05）。联合hsa＿circ＿0006689检测能使抗ds DNA抗体、抗Sm抗体及Anu A区分HC组和SLE组的敏感性提高到61.30%、71.00%、67.70%,联合前后差异具有统计学意义（P0.05）。3.（1）rs10847698、rs11610968、rs12813317、rs144234620、rs186471269、rs4760536和rs4760537这7个位点准确测出。（2）rs10847698位点的基因型T/C、等位基因C在SLE组中富集（P<0.05）,rs4760537位点的C/A基因型在SLE组富集（P<0.05）,可能是SLE的危险因素。（3）连锁不平衡分析结果显示rs10847698、rs11610968、rs4760536和rs4760537之间存在较高的连锁不平衡关系;（4）单倍型分析提示rs10847698、rs11610968、rs12813317、rs144234620、rs186471269、rs4760536和rs4760537等位点组成的C-G-G-C-C-C-C单倍体基因型在SLE组中富集（P<0.05）。结论:1.在SLE患者及健康人间具有大量差异表达的circ RNA,这些差异表达的circ RNA与蛋白质等大分子相关的代谢、修饰相关。2.hsa＿circ＿0008647在SLE的PBMC中表达显著升高,ROC分析显示hsa＿circ＿0008647在区分SLE患者及健康人时具有较高的敏感性;hsa＿circ＿0006689在SLE患者的PBMC中表达明显降低,与SLE患者的SLEDAI评分相关。由此推测hsa＿circ＿0008647与hsa＿circ＿0006689分别在SLE的诊断和评估病情方面,具有作为分子标志物的潜力。3.hsa＿circ＿0006689两侧翼Alu元件上的rs10847698与rs4760537在SLE患者与健康人中存在差异,可能与hsa＿circ＿0006689环化效率差异相关,值得进一步探究。
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