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间充质干细胞(Mesenchymal stem cells, MSCs)由于其多向分化潜能、免疫调节和多因子分泌功能等诸多特性而成为干细胞研究领域的热点。近年来,越来越多研究显示了MSCs在组织修复和疾病治疗方面的应用潜能。本研究重点探讨了小鼠骨髓MSCs (mBM-MSCs)的抗肝脏纤维化作用,以及其中的细胞和分子机制。首先我们证实了mBM-MSCs移植能向损伤肝脏迁移和整合,并且通过抑制纤维化过程中肝星状细胞活化,有效降低小鼠肝脏纤维化程度。随后在全基因芯片鉴定肝脏损伤相关因子时,我们发现Delta-likel (Dlkl)在损伤肝脏中急剧表达,提示其在肝脏损伤过程中可能发挥一定作用。因此我们对Dlkl在肝脏纤维化过程中的作用和机制做了进一步探讨。体内外实验证实了Dlkl促肝脏纤维化的重要作用。研究结果提示肝损伤过程中实质细胞表达Dlkl并通过旁分泌的方式作用于肝星状细胞,促进肝星状细胞活化,其中50kDa的游离片段起主要作用,而非25kDa的小片段。进一步研究发现mBM-MSCs移植显著抑制肝纤维化过程中Dlkl的表达,而且主要在mRNA水平。免疫荧光双标以及后续"rescue"实验进一步证实了mBM-MSCs对Dlk1表达的抑制在其抗纤维化过程中起关键性作用。随后体外共培养等一系列实验表明,mBM-MSCs通过分泌因子调控Dlk1表达,而成纤维细胞生长因子2(FGF2)可能是其中重要因子之一。单独使用18kDaFGF2在体内外也能有效抑制Dlk1表达和肝星状细胞活化、降低肝脏纤维化,从侧面验证了FGF2在mBM-MSCs调控Dlk1过程中的作用,并提示了该因子抗肝脏纤维化新功能。综上所述,本研究证实了小鼠骨髓间充质干细胞移植的抗肝脏纤维化效果,并展示了其中相关细胞和分子机制：肝实质细胞接受损伤信号刺激表达Dlkl并通过旁分泌方式促进肝星状细胞活化,参与肝脏纤维化发生；mBM-MSCs移植以Dlk1为靶点,通过分泌FGF2抑制其表达而降低肝星状细胞活化水平,最终发挥抗肝脏纤维化功效。