肿瘤血管微环境调控型纳米药物构建及其抗肿瘤效应研究

来源 :吉林大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:cklove111
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恶性肿瘤作为一种严重危害人类生命健康的重大疾病,为全球经济和社会的发展带来了沉重的负担,每年有近千万人因恶性肿瘤而失去生命。恶性肿瘤由于其增殖迅速,异质性强,不同肿瘤类型及不同发展阶段的肿瘤微环境差异巨大,因此当下尚未有一种疗法能够有效治愈肿瘤。目前,肿瘤常用的治疗方法包括化疗、放疗、手术治疗、肿瘤血管靶向治疗与免疫治疗等多种技术手段,其中肿瘤血管靶向治疗由于起效快、普适性强、不易引起耐药而被临床医生和科研工作者高度青睐。临床上现已批准使用多种肿瘤血管靶向治疗药物,包括肿瘤血管新生抑制药物索拉非尼、伦伐替尼、贝伐单抗,肿瘤血管靶向栓塞微球、栓塞凝胶等,在肝癌、肺癌等血供丰富的恶性肿瘤治疗中取得了令人振奋的疗效,显著延长肿瘤患者的无进展以及整体生存期。虽然肿瘤血管靶向治疗策略可以有效阻断肿瘤组织血供,引起肿瘤组织的大面积坏死,但是对不依赖血供的肿瘤边缘细胞杀伤能力有限。与此同时,肿瘤血管靶向治疗会加重肿瘤组织缺血缺氧微环境,进而促进肿瘤血管新生。此外,肿瘤血管靶向栓塞治疗临床操作难度高,抗血管新生药物毒性大,导致现有肿瘤血管靶向治疗策略的临床应用受到了极大的限制。因此,本文从肿瘤血管靶向治疗的痛点出发,设计、构筑了三种肿瘤血管靶向抗肿瘤药物,切实提高肿瘤血管靶向治疗药物的疗效、耐受性和普适性,为临床肿瘤血管靶向治疗药物的发展与转化提供新思路。在肿瘤血管栓塞治疗方面,设计、合成了一种可静脉注射的核酸适配体(AS1411)-截短组织因子(t TF)融合蛋白。AS1411核酸适配体不仅能够特异性识别肿瘤血管内皮细胞膜表面过表达的核仁素蛋白,还可以对残存的肿瘤细胞以及复发增殖的肿瘤血管内皮细胞起到很好的杀伤作用。截短组织因子蛋白(t TF)作为组织因子的胞外段,由于结构缺失,本身不具有凝血活性,但在AS1411核酸适配体的引导下,与靶细胞膜接触后,能够迅速恢复其凝血活性,进而诱发快速的凝血反应。因此,我们设计、构筑了一种可全身注射兼具主动寻靶能力的核酸-蛋白复合物,t TF-AS1411融合蛋白,将肿瘤血管栓塞治疗与化疗有效结合,在快速杀伤肿瘤组织的同时,抑制肿瘤的复发。不仅如此,可全身给药的肿瘤血管栓塞剂普适性更强,免除了成像技术引导的介入手术过程,极大降低了患者的手术和麻醉风险以及医生的辐射暴露风险。实验结果表明,t TF-AS1411融合蛋白能够高效靶向肿瘤组织并引起肿瘤部位血管特异性栓塞,阻断肿瘤血供,诱导肿瘤组织凋亡和坏死。相比于单纯的肿瘤血管栓塞剂,t TF-AS1411还可以同步杀伤残存的肿瘤细胞与肿瘤血管内皮细胞,具有更强的抗肿瘤疗效,荷瘤小鼠的生存期更长。在肿瘤血管破坏方面,设计、合成了一种血小板膜仿生智能纳米药物。该体系以介孔硅纳米载体为内核,内部载带肿瘤血管破坏药物考布他汀A4(CA4)以及抗血管新生药物阿帕替尼(apatinib),最后表面包覆血小板膜,形成最终的纳米药物MSN@PM-C-A。得益于纳米药物的高渗透与长滞留(enhanced permeability and retention effect,EPR)效应及血小板膜的肿瘤与创口靶向能力,MSN@PM-C-A纳米药物能够实现肿瘤组织的特异性富集,进而选择性破坏肿瘤组织血管。不仅如此,肿瘤血管破坏后,得益于血小板膜的创口靶向能力,MSN@PM-C-A纳米药物进一步靶向受损肿瘤组织血管,释放血管破坏药物CA4,引发肿瘤血管进一步破坏,从而实现了纳米药物在肿瘤组织的级联放大富集,大大提高了肿瘤血管破坏疗法的疗效。因此,我们合成了一种能够选择性破坏肿瘤血管的纳米药物,同时在肿瘤原位释放肿瘤血管新生抑制药物,抑制肿瘤血管破坏治疗后的肿瘤血管新生,在小鼠肝癌模型中取得了良好的治疗效果,MSN@PM-C-A纳米药物在诱导肿瘤组织坏死、凋亡的同时,高效抑制肿瘤组织的血管新生,对肝癌等富血供肿瘤的临床治疗提供了理论基础与依据。在肿瘤血管新生抑制方面,为了提高临床现有肿瘤血管新生抑制药物的疗效,降低其全身副反应,我们将肿瘤血管新生抑制疗法与免疫治疗相结合,用于早期肝癌术后复发的预防。早期肝癌术后3年复发率超过50%,术后单独使用肿瘤血管新生抑制药物疗效有限,且肝癌术后复发患者常伴有严重的免疫抑制微环境,因此为了有效抑制肝癌的术后复发,我们利用介孔硅纳米载体内部高效负载临床一线血管新生抑制药物索拉非尼(sorafenib),表面包覆血小板膜,最后在膜表面共价连接免疫检查点抑制剂anti-PDL1,形成最终a-PM-S-MSNP纳米药物。利用血小板膜的创口和肿瘤靶向能力,a-PM-S-MSNP纳米药物能够特异性富集在患者的术后切缘组织,抑制术后残余肿瘤组织诱导的血管新生,解除肝癌术后免疫抑制微环境。a-PM-S-MSNP纳米药物在发挥强大抗肿瘤效应的同时,还能够降低免疫治疗以及抗血管新生治疗药物的全身毒性,具有极强的临床应用潜力。因此,我们合成了一种能够主动靶向术后切缘的纳米药物,在术后切缘位置定点释放免疫检查点抑制剂以及血管新生抑制药物,增效机体的免疫杀伤能力,消除术后残余的肿瘤细胞,同时抑制肿瘤新生血管的形成,有效抑制早期肝癌的术后复发。实验结果表明,a-PM-S-MSNP纳米药物能够有效缓解肝癌小鼠的免疫抑制微环境,增加免疫系统对肿瘤组织的杀伤,抑制肿瘤组织的血管新生,在原位肝癌术后复发模型中,a-PM-S-MSNP能够显著抑制肝癌的术后复发,并极大延长荷瘤小鼠的生存期。该工作为临床肝癌的术后治疗提供了理论基础和实验依据,具有极强的临床参考价值。
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