匹伐他汀钙是日本Nissan Chemcal、Daiichi Sankyo公司研究并与Kowa共同开发的新型降脂药,于2003年7月在日本以商品名Livalo批准上市。作为第三代他汀类药物,匹伐他汀钙在国际临床应用中降血脂效果较好,具有安全、高效、耐受性良好等特点,市场前景良好。目前工业上常用于匹伐他汀钙的的合成策略是先分别制备手性侧链醛和喹啉膦盐母核,再通过Wittig缩合反应将两者连接。其中手性侧链醛的合成一般由手性侧链醇经Swern氧化等方法制备得到,存在反应条件苛刻、环境不友好等缺点。因此,开发一条反应条件温和、绿色、产物纯度较高的醇氧化方法具有重大的实际应用价值。论文内容分为三章:第一章简要介绍了匹伐他汀钙,对其合成路线进行了综述,并重点总结了氧化合成匹伐他汀钙重要中间体(3R,5S)-6-氧代-3,5-二羟基-3,5-O-亚异丙基己酸叔丁酯(手性侧链醛)的方法。第二章拟定并改进了匹伐他汀钙的合成工艺。在氧化步骤,我们选择三氯异氰尿酸(TCCA)为氧化剂,与TMHPO组成氧化体系,并对溶剂、投料比、反应温度等影响因素进行了优化与改进,确定了较优反应条件,获得了较佳收率及质量的侧链醛。而将其进一步应用于缩合反应时,却发现了收率不高、缩合物杂质较多等问题。通过原因分析,设计了结晶纯化等方法改进侧链醛纯度后,缩合收率有所提高,但是仍旧不理想;其次,通过实验对比,分析并验证了影响缩合收率的因素极有可能是三氯异氰尿酸(TCCA)的氧化副产物氰尿酸在侧链醛中的微量残留。在较优的氧化及缩合反应条件下,合成了最终产品匹伐他汀钙,总收率为47.6%。第三章研究了TCCA/TMHPO氧化体系的进一步应用。在缚酸剂存在下,该氧化体系适用于含有对酸敏感基团的脂肪伯醇的氧化,收率中等偏上,具有较好的应用前景。