胶质瘤是发病率最高的神经系统肿瘤,且致死率最高。胶质瘤的治疗目前仍是医疗难题。胶质瘤的治疗方案包括手术、化疗和放疗。其中放疗是胶质瘤辅助治疗的金标准。然而在临床实践中,由于胶质瘤的浸润生长难以完全切除,另外恶性胶质瘤对放疗及化疗的敏感性较低,导致胶质瘤患者的预后很差,平均中位生存期约为14.6个月。因此我们急需寻找一种有效的治疗胶质瘤的方案。由于纳米材料有着卓越的物理化学性能,今年来被广泛用于肿瘤治疗,尤其在放化疗增敏以及肿瘤诊断方面。纳米银具有优异的表面增强拉曼特性以及广谱抗菌性,在生物医学方面的应用引起了广泛关注。最近研究表明纳米银也具有显著的抗肿瘤作用,其抗肿瘤机制主要是通过造成氧化应激压力、DNA损伤、细胞周期阻滞进而引起细胞凋亡或坏死。此外,纳米银还可被用作放疗的增敏剂,本组已在体外和体内分别证实了纳米银对胶质瘤的放射增敏作用,然而其放射增敏的深层机制仍待进一步阐明。本文主要研究了表面包覆PVP的纳米银的细胞毒性、诱导自噬效应、放射增敏效应及其相关机制,期望为纳米银用于胶质瘤治疗提供一定的数据基础。主要工作包括以下几个方面:1.系统研究了纳米银在U251细胞中的摄取及定位。发现纳米银对U251细胞具有浓度和尺寸依赖性的细胞毒性。此外,纳米银还可增加细胞中活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)的生成,降低线粒体膜电位。抗氧化剂预处理可逆转其对细胞内ROS生成以及线粒体膜电位的影响。2.系统研究了纳米银诱导U251细胞自噬的作用。并通过P62蛋白表达的研究证明纳米银引起的自噬体的积累是通过从上游促进自噬体的形成而非阻断自噬下游降解来实现的,即完整的细胞自噬。3.明确自噬与纳米银放射增敏作用的关系,并初步探讨了其机制。发现自噬在纳米银放射增敏过程中的作用为保护性,抑制自噬可进一步提高纳米银与X射线造成的细胞死亡和凋亡。此外,还发现ERK、JNK信号通路在纳米银诱导自噬及放射增敏过程中起重要作用。4.证实纳米银与X射线联合/单独作用造成的自噬以及纳米银的放射增敏作用均依赖于ROS生成。发现抑制保护性自噬提高放疗效果的实质是ROS水平的进一步升高。