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帕金森病(Parkinsons disease,PD)是一种以黑质多巴胺(DA)能神经元的显著缺失和路易小体(Lewy boby,LB)形成为病理特征的进行性神经系统变性疾病.关于PD的病因发病机制,目前认为是在贵传易感性和年龄老化的基础 上由于接触环境因素所致.1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)作为PD的危险因素已得到公认,但其仅存在于海洛因等毒品中,日常生活接触很少.百草枯是一种与MPTP结构类似的除草剂,广泛用于农业生产,研究显示百草枯与PD发病密切相关,研究其致病机制对于预防和治疗PD具有重要意义.该课题在此基础上首先利用百草枯建立PD小鼠模型,检测对α-Syn表达及结构的影响,并在细胞水平上进一步探讨百草枯与氧化应激的相关性.为更好说明百草枯通过BBB的机制,我们比较了中性氨基酸干预前后PD模型中特异性病理特征的改变.目前有研究认为L-dopa通过同样机制通过BBB,结合不同剂量L-dopa对DA能神经元的双重作用,我们同时分析了不同剂量L-dopa对百草枯毒性作用的影响及相关机制.结果表明:1、利用百草枯构建的PD小鼠模型可出现特异性的黑质部位DA能神经元丧失和α-Syn表达升高并且聚集.2、百草枯可使线粒体膜电位发生改变并破坏内膜,同时使细胞内活性氧水平、iNOS蛋白水平增加,并且呈浓度依赖性,提示百草枯致病与线粒体受损及氧化应激有关.3、L-valine、L-phenylalanine等左旋中性氨基酸可竞争性抑制百草枯进入中枢神经系统(CNS),拮抗其毒性作用,起到预防保护作用.4、低剂量的L-dopa可竞争性抑制百草枯通过BBB起到神经保护作用,高剂量的L-dopa则使淀粉样包含体解聚,使维持在低聚体的毒性形式,表现出明显的毒性作用.