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药物成瘾是一种慢性、复发性的脑疾病，反复使用成瘾药物会使中枢神经系统发生适应性的改变，产生对药物的耐受和依赖，并在停药后形成复吸行为。复吸经常发生在成瘾者遇到和之前用药有关的环境线索，刺激脑内的一些记忆环路可诱发复吸。中脑边多巴胺系统是成瘾药物奖赏作用重要的中枢神经解剖基础。成瘾性药物通过激活奖赏系统，引起多巴胺释放增加，从而产生愉悦感觉而实现奖赏效应。参与成瘾反应的重要中枢是中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）-伏隔核(nucleus accumbens, NAc)的多巴胺能投射，它能导致心理、行为改变。外侧缰核（lateral habenularnucleus，LHb）和海马（hippocampal formation，Hip）有纤维投射至中脑腹侧被盖区，可以影响多巴胺的释放，也是重要的成瘾相关核团。近年来，表观遗传学研究为环境因素诱导遗传基因功能改变提供了一种合理的解释。它是指在没有DNA序列变化的前提下发生的可遗传的基因功能变化。表观遗传学机制包括DNA甲基化和组蛋白修饰等，目前对于组蛋白修饰在药物成瘾中的作用已有较多的报道，而DNA甲基化如何参与此过程的研究却为数不多。DNA甲基化主要受到DNA甲基转移酶的调控，有证据表明DNA甲基转移酶(DNA methyltransferasecatalytic,DNMTs)在脑内有丰富的表达，但对脑DNA甲基化的功能却知之甚少。有研究显示，可卡因和海洛因可分别改变NAc和背侧海马DNMTs的基因表达量，这种改变在药物成瘾中发挥重要的作用。LHb是一个新近被关注的成瘾相关核团，这个脑区的DNA甲基化研究未见报道。本实验的目的是为了验证可卡因影响大鼠NAc、Hip、LHb的DNMTs表达，从而证明DNA甲基化的改变在药物成瘾中起重要作用。实验结果显示：1、在NAc内，可卡因能够不同程度改变DNMTs mRNA的表达。（1）DNMT1：可卡因注射4h后，NAc内DNMT1的表达量明显增加（P<0.05），可卡因注射24h后与4h相比，DNMT1的表达量显著降低（P<0.05），但与对照组相比无统计学差异（P>0.05），表明可卡因注射24h后NAc内DNMT1的表达量基本恢复。(2)DNMT3a:可卡因注射4h后，DNMT3a表达量显著增加（P<0.05），可卡因注射24h后，DNMT3a的表达量显著低于对照组（P<0.05），表明可卡因对NAc内DNMT3a的表达呈双向性调节;（3）DNMT3b:可卡因注射4h后，DNMT3b的表达量显著增加（P<0.05），可卡因注射24h后，DNMT3b的表达量有增加趋势，但无统计学差异（P>0.05），表明可卡因注射24h后NAc内DNMT3b的表达量基本恢复。2.在Hip内，可卡因能够选择性改变DNMTs mRNA的表达。（1）DNMT1：可卡因注射4h后，DNMT1的表达量显著降低（P<0.05），可卡因注射24h后，DNMT1的表达量有降低趋势，但无统计学差异（P>0.05）。（2）DNMT3a：可卡因注射4h后，DNMT3a的表达量有降低趋势，可卡因注射24h后，DNMT3a的表达量有增加趋势，但均无统计学差异（P>0.05），表明可卡因注射并不改变Hip内DNMT3a的表达。（3）DNMT3b：可卡因注射4h和24h后，DNMT3b的表达量均显著增加（P<0.05），即可卡因能持续增加DNMT3b的表达量。3.在LHb内，可卡因可区别性影响DNMTs mRNA的表达。（1）DNMT1：可卡因注射4h后，LHb内DNMT1表达量显著降低（P<0.05），可卡因注射24h后与4h相比，DNMT1表达量增高（P<0.05），但可卡因注射24h后与对照组相比，但无统计学差异（P>0.05），表明在可卡因注射24h后，LHb内DNMT1的表达量基本恢复。（2）DNMT3a：可卡因注射4h后，DNMT3a的表达量显著降低（P<0.05），可卡因注射24h后，DNMT3a的表达量有降低趋势，但无统计学差异（P>0.05），表明可卡因注射24h后DNMT3a的表达量基本恢复;（3）DNMT3b：可卡因注射4h后，DNMT3b的表达量有增加趋势，但无统计学差异（P>0.05），可卡因注射24h后的表达量没有发生明显改变（P>0.05）。可见，在可卡因成瘾过程中涉及DNMTs表达的改变，不同脑区域呈现不同的DNMT表达改变，我们可以得出以下结论：1、在NAc，可卡因能双向调节NAc内DNMT3a mRNA表达，这种双向调节可能与成瘾行为、觅药行为有关。2、在Hip，可卡因能够较长时间增加DNMT3b mRNA的表达量，这可能在维持成瘾状态或成瘾记忆的机制中发挥重要的作用3、在LHb，可卡因对DNMTs的表达的影响不是持久的，而是一过性的，这可能与成瘾后的行为表现有关而与成瘾记忆无关。