【摘 要】
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背景与目的:动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是慢性炎症过程,由胆固醇及脂蛋白在血管壁的聚集而诱发。血液循环中多种细胞因子及血管壁多种细胞类型参与了AS的形成,包括内
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背景与目的:动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是慢性炎症过程,由胆固醇及脂蛋白在血管壁的聚集而诱发。血液循环中多种细胞因子及血管壁多种细胞类型参与了AS的形成,包括内皮细胞,淋巴细胞,单核细胞以及平滑肌细胞(smooth muscle cell,SMC)。SMC在AS病变过程中发挥着重要作用。SMC是血管壁上细胞外基质的主要产生者,并根据致动脉粥样硬化的刺激改变其基质蛋白的性质。平滑肌细胞可向其他细胞功能转化,如巨噬细胞,SMC可表达多种脂质摄取受体从而形成泡沫样细胞。如内皮细胞,SMC可表达多种粘附分子粘附并迁移进入血管壁。果蝇样受体4(Toll like receptor 4,TLR4)在动脉粥样硬化过程中起到重要作用,广泛分布于巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、脂肪细胞等。Ox LDL诱导的炎症反应涉及许多机制,最近的研究发现TLR4高度表达于富含脂质的动脉粥样硬化斑块,而在TLR4基因缺陷的小鼠中动脉粥样硬化的病变明显减少。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ),其主要功能是细胞分化与脂质代谢的转录调节子,属于核受体超家族成员。三磷酸结合盒转运体G1(ABCG1)在胆固醇外流中发挥着重要作用,同时通过调节体内胆固醇平衡,ABCG1可能在抗凋亡和抗炎症中发挥着重要作用。在巨噬细胞中PPARγ激动剂可调节ABCG1的表达。由此,我们推测TLR4在VSMCs炎症反应和脂质沉积中发挥着重要作用,其中的分子机制可能是TLR4通过PPARγ下调ABCG1的表达。方法:1.琼脂糖凝胶电泳鉴定实验小鼠基因型;2.组织贴块法培养原代VSMCs;3.免疫荧光染色鉴定原代VSMCs、观察TLR4/PPARγ、TLR4/ABCG1共定位于细胞内;4.real-time PCR检测VSMCs内TNF-α、IL-6、MCP-1、VCAM1mRNA表达;5.Western blot检测VSMCs内TLR4、PPARγ、ABCG1蛋白表达水平;6.Bodipy染色检测VSMCs内脂质沉积,酶促比色的方法定量测定VSMCs内总胆固醇含量;7.罗格列酮激活WT-VSMCs内PPARγ信号通路;8.PPARγ-si RNA转染WT-VSMCs,使细胞内PPARγ基因沉默。结果:1.鉴定了小鼠基因型,体外培养及鉴定了原代VSMCs;2.免疫荧光染色鉴定TLR4/PPARγ、TLR4/ABCG1共表达于WT-VSMCs中。3.ox LDL刺激WT-VSMCs后,TLR4通路活化,TLR4表达增高,促进了炎症因子TNF-α、IL-6、MCP-1、VCAM1的分泌;TLR4基因敲除后上述炎症因子分泌受抑制。4.ox LDL刺激TLR4活化后,VSMCs内脂质沉积明显增加;TLR4基因敲除后,VSMCs内脂质沉积减少。5.TLR4激活后的PPARγ、ABCG1表达下调,TLR4基因敲除后PPARγ、ABCG1表达升高。6.在ox LDL刺激培养的WT-VSMCs中罗格列酮使ABCG1表达升高,炎症反应减轻,脂质沉积明显减少;7:在ox LDL刺激培养的WT-VSMCs中PPARγ基因沉默后ABCG1表达受到抑制,炎症反应加重,脂质沉积于细胞内增多。结论:TLR4通过PPARγ下调ABCG1的表达,促进VSMCs内炎症反应和脂质沉积。
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