研究背景:脑胶质瘤是成人常见的原发性颅内肿瘤。胶质瘤,尤其是高级别胶质瘤患者,预后差,易复发,中位生存期仅有14.6个月,5年生存率小于5%。我国胶质瘤的发病率排恶性肿瘤第九位,5年病死率位列第三位,仅次于胰腺癌和肺癌。目前临床上高级别胶质瘤的治疗方案是安全最大限度地切除肿瘤,然后进行放化疗治疗。近年来,组蛋白去乙酰化酶逐渐成为抗肿瘤药物的一个可靠靶点,组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Histone deacetylase inhibitors,HDACis）越来越成为抗肿瘤药物研究的热点,其中组蛋白去乙酰化酶抑制剂PXD101作为处于二期临床的抗癌药物颇受人关注,但其在胶质瘤中的作用及其机制尚不明确。GADD45A是生长阻滞与DNA损伤修复蛋白,与肿瘤的增殖、细胞周期阻滞、凋亡、自噬与放射抵抗等密切相关,但在胶质瘤中的机制尚未阐明。研究目的:研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂PXD101通过GADD45A抑制胶质瘤增殖、迁移、侵袭与放射抵抗的作用及其分子机制。研究方法:通过MTS、平板克隆形成实验、流式细胞术、划痕、Transwell、细胞存活分数分析,分析组蛋白去乙酰化酶抑制剂PXD101对胶质瘤细胞的增殖、凋亡、迁移、侵袭与放射抵抗的影响。采用PCR-array筛选出被PXD101上调的关键作用分子,进一步通过q PCR、Western blot实验确定PXD101作用的靶分子GADD45A。联合使用GADD45A的si RNA和PXD101处理胶质瘤细胞,从而明确PXD101通过GADD45A对胶质瘤增殖、凋亡、迁移、侵袭与放射抵抗的影响。接下来,通过Co-IP、Western blot实验,探讨PXD101调节GADD45A的分子机制,以及GADD45A介导胶质瘤生物学功能的关键信号通路。最后,通过生物信息学数据库分析上述分子在临床胶质瘤患者中的相关性。。研究结果:结果发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂PXD101促进了胶质瘤细胞的凋亡,抑制了细胞的增殖、迁移、侵袭与放射抵抗;筛选并验证了GADD45A是PXD101的关键作用分子;联合GADD45A si RNA与PXD101处理胶质瘤细胞,进一步证明PXD101通过GADD45A介导胶质瘤的增殖、凋亡、迁移、侵袭与放射抵抗;机制研究的结果表明PXD101通过促进组蛋白H3的乙酰化上调GADD45A,同时,GADD45A可能通过激活P38信号通路参与了胶质瘤细胞的生物学功能;生物信息学分析的结果表明在临床胶质瘤患者中GADD45A低表达与预后不良相关,也与P38成正相关。研究结论:本研究发现了PXD101在胶质瘤细胞中通过促进组蛋白H3的乙酰化上调GADD45A的表达,而GADD45A通过激活P38信号通路,抑制胶质瘤细胞的增殖、迁移与放射抵抗,促进细胞凋亡。这一发现将为胶质瘤的新型药物的应用提供初步的实验依据,也为胶质瘤的转移与放射抵抗提供新的分子标志物和潜在的干预靶点。