论文部分内容阅读
本论文围绕白桦脂酸(BA)衍生物的设计、合成及其抑制破骨前体细胞RAW264.7分化的活性开展研究工作,以期筛选出一些高安全性、高活性的破骨细胞分化抑制剂,为新颖抗骨质疏松药物的研发提供先导化合物。我们尝试对白桦脂酸进行了抑制RANKL诱导破骨前体细胞RAW264.7分化的活性测试,结果显示该化合物表现出中等强度的抑制活性(IC5o=20μM)。在此基础上,我们分别对白桦酯酸的A环和E环进行了结构改造和抑制破骨前体细胞分化的活性筛选：设计、合成了系列白桦脂酸A环并五元、六元杂环衍生物。破骨前体细胞RAW264.7分化抑制活性测试结果表明,并杂环修饰提高了白桦脂酸的抑制活性,其中并吡唑衍生物13的IC50达0.1μM,相对于BA提高了近200倍。并五元杂环衍生物中,杂环上修饰亲水性基团的衍生物的活性较低,并六元杂环嘧啶环的衍生物中,修饰亲水性基团的衍生物的活性较高。对化合物13进行的细胞毒作用测试显示,化合物13抑制破骨细胞分化的活性不是由细胞毒性引起的。动物试验证明,化合物13能有效抑制骨质疏松模型鼠骨质疏松症的发生,是具有良好前景的抗骨质疏松药物先导物。设计、合成了一些白桦脂酸E环上C-28和C-19位修饰的衍生物,考察了E环C-28和C-19位修饰对抑制破骨前体细胞RAW264.7分化活性的影响。活性测试表明,C-28位羧基改变为酯基或羟甲基后,抑制破骨前体细胞RAW264.7分化的活性下降,C-19异丙烯基上引入亲水性羟基和羧基也导致抑制活性下降,而C-19位异丙烯基的不饱和键被氢化后对抑制活性影响较小为了方便地制备白桦脂酸衍生物,我们还研究了关键中间体桦木酮酸的高效合成方法。以商品化的天然产物白桦脂醇为原料,经IBX选择性氧化为桦木酮醛,再以脂溶性良好的四丁基高锰酸铵氧化,以高达86%的总收率获得目标产物。该方法避免使用有毒重金属氧化剂,并且IBX生成的IBA可以回收,并通过氧化再生后循环使用。本研究工作发现了新的破骨前体细胞分化抑制剂,并且动物试验有效,为新的抗骨质疏松药物的发现提供了研究基础。但新化合物的生物利用度不高,还有待于进一步的研究探索。