【摘 要】
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氯法齐明(CFZ),红色晶体,作为抗麻风的一线用药在临床使用几十年,但其脂溶性大,产生明显的皮肤着色副作用,患者的依从性较差。显然,提高CFZ溶解度、降低脂溶性,进而降低其皮肤着色副作用,临床意义重大。本论文针对CFZ的临床缺欠,通过制备CFZ有机酸共无定型手段,在保留CFZ药效的同时,克服皮肤着色副作用,这也是一条有效、快捷新药研发途径。CFZ属于生物药剂学分类系统(BCS)II类药物,几乎不溶
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氯法齐明(CFZ),红色晶体,作为抗麻风的一线用药在临床使用几十年,但其脂溶性大,产生明显的皮肤着色副作用,患者的依从性较差。显然,提高CFZ溶解度、降低脂溶性,进而降低其皮肤着色副作用,临床意义重大。本论文针对CFZ的临床缺欠,通过制备CFZ有机酸共无定型手段,在保留CFZ药效的同时,克服皮肤着色副作用,这也是一条有效、快捷新药研发途径。CFZ属于生物药剂学分类系统(BCS)II类药物,几乎不溶于水。本文采用共无定型技术来提高CFZ的溶解度和溶出速率。分别选取2,3-二羟基苯甲酸(2,3-HDBA),2.4-二羟基苯甲酸(2,4-HDBA),2,5-二羟基苯甲酸(2,5-HDBA),2,6-二羟基苯甲酸(2,6-HDBA),3-间羟基苯甲酸(3-HDBA),4-氨基苯甲酸(4-AMBA)六种有机酸,采用溶剂辅助研磨的方法制备得到六种氯法齐明有机酸共无定型。X-射线粉末衍射(XRPD)证明六种氯法齐明有机酸共无定型为无定型的均匀体系。采用差式扫描量热法(DSC)测定不同氯法齐明共无定型的玻璃化转变温度(T_g),并且分别与无定型氯法齐明进行对比。采用傅里叶红外光谱(FTIR)分析氯法齐明共无定型中有机酸与氯法齐明之间的相互作用。六种氯法齐明有机酸共无定型在水、60%乙醇溶液和1%十二烷基硫酸钠溶液中溶解度均有显著增加,分别增加3-60倍,而且六种氯法齐明有机酸共无定型在60%乙醇溶液和1%十二烷基硫酸钠溶液中溶出速率有明显的提高。在60%RH,25℃的条件下,CFZ有机酸共无定型样品保持共无定型状态90天以上(除氯法齐明-2,6-二羟基苯甲酸共无定型),而无定型氯法齐明稳定性较差。因此,氯法齐明有机酸共无定型稳定好,可以显著提高氯法齐明的溶解度和溶出速率。其中,代表性化合物氯法齐明-4-氨基苯甲酸共无定型在水中的溶解度提高近60倍,显示出潜在的应用前景,值得进一步研究。
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