近年来,细菌性感染呈上升趋势,抗感染药物的滥用和过度使用是产生这种现象的主要原因,耐药菌如瘟疫般在世界范围内的广泛传播,意味着我们曾经攻克的疾病可能再次成为人类的不治之症。研发基于全新作用靶点的新药来应对细菌的耐药性是当前的研究重点和热点。抗菌肽是由多种生物的特定基因编码并经外界环境刺激后诱导产生的具有广谱抗细菌、真菌、病毒、原虫、抑杀肿瘤细胞等活性的一类小分子多肽。抗菌肽作为天然免疫系统的重要组成部分广泛存在于细菌到哺乳动物等生物中。抗菌肽具有分子量小、水溶性好、免疫原性低、热稳定性高、抗菌谱广及来源广泛等优点有望成为新型抗感染药物的先导化合物。Protonectin是分离自Agelaia palipes palipes的具有十二个氨基酸的抗菌肽,有很好的抗细菌和抗真菌活性。对蛋白酶的高度敏感性限制其进一步的研究与应用。本研究基于提高阳离子抗菌肽Protonectin的蛋白酶稳定性设计合成了一系列类似物并对其进行了活性、稳定性和作用机制研究。结果表明类似物基本保持了母肽的杀菌活性,并且其活性与α螺旋结构密切相关;除Arg-pro和All-D-pro之外,各类似物的溶血活性均得到改善;更值得高兴的是类似物中除Arg-pro之外对胰蛋白酶的敏感性都得到很大程度的降低,尤其是All-D-pro对所试蛋白酶产生了广谱抗性。在这些研究基础上我们选取三条稳定性得到提高并保持活性的类似物All-D-pro,Orn-pro,Dab-pro,进行作用机制研究。All-D-pro,Orn-pro,Dab-pro通过破坏细菌质膜完整性发挥杀菌活性。通过一系列研究发现这种改造策略能够在保持活性的前提下使得Protonectin的稳定性得到很大的提高,为多肽类药物甚至天然氨基酸的修饰和改造提供启示。