目的:近年来,大量的研究表明在阿尔茨海默病(Alzerheimer disease,AD)的相关发病机制中,遗传因素有着不可或缺的地位,基因突变假说已经成为人们研究AD的焦点。大规模的全基因组关联性分析研究(Genome-wide association studies,GWAS)发现了除载脂蛋白E(Apolipopotein E,APOE)、桥接整合因子1(Bridging integrator 1,BIN1)、淀粉样前体蛋白(Amyloid precursor protein,APP)、早老素1(Presenilin 1,PS1)、早老素2(Presenilin 2,PS2)等基因以外的11个新基因与AD的发病风险存在相关性。基因Plexin A4(PLXNA4)就是AD重要易感基因中的一个。有研究表明,PLXNA4基因作为一种新型的高亲和力丛生蛋白受体与AD的病理过程密切相关,其基因突变可以通过调控Tau的磷酸化参与AD的病理过程。另外,AD患者神经纤维缠结中存在的半胱氨酸重复模块化蛋白2(cysteine repeat modular protein 2,CRMP2)是半指素-plexin信号转导通路的胞内信号分子,这都表明PLXNA4基因与AD的发病风险相关。但PLXNA4基因与AD相关脑区的结构与功能是否关联尚待证实,本研究主要探讨PLXNA4基因多态性与AD关键脑区体积的关联。方法:以严格的纳入标准经过质控、筛选后,本项研究最终从阿尔茨海默病神经影像学数据库(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative,ADNI)中选取了812名受试者入组,其中包含281名符合条件的健康对照者(CN),483名轻度认知障碍(Mild cognitive impairment,MCI)患者和48名AD患者。为了探究PLXNA4基因多态性与AD关键脑区体积之间的关联性,我们通过Human 610-Qqad分型芯片(容纳620,910个SNP及CNV标本)和Human Qmni Express分型芯片对ADNI资料库GWAS分析中所提取受试人群的PLXNA4基因进行基因分型:通过Illumina Infinium Human610-Quad分型芯片对ADNI-1进行分型,通过Illumina Human Omni Epress分型芯片对ADNI-2以及ADNI-Go进行分型。通过Bead Studio 3.2软件和Genome Studio v2009.1(Illumina)软件对生成的SNPs进行具体的基因分型。本研究选用Haploview 4.2平台选取标签SNPs(Single nucleotide polymorphisms)的方法,以PLINK软件进行质量控制,纳入符合如下标准的SNPs:最小应答率(Minimum response rate)>90%;最小等位基因频率(Minimum allele frequency,MAF)>0.01;哈迪温伯格平衡(H-W)检验P>0.001)。通过严格的质控后,我们最终从ADNI数据库GWAS中提取PLXNA4基因5个基因位点(rs6467431,rs1863015,rs156676,rs78036292,rs67468325)的信息进行本次研究。同时,我们提取纳入人群所对应的神经影像学信息,将性别、年龄、教育程度、APOEε4等作为协变量,通过Bonferroni校正进行多次对比分析的校正,采用筛选出的有效SNPs的总数来校正P值。对于连续变量的差异则采用单因素方差分析(ANOVA)进行对比,并通过Tukey检验、多元线性回归来进行成对的多重比较检验,探究PLXNA4基因5个SNPs位点与AD神经影像学表型的关联性。GWAS分析的结果则采用3.40版本的R软件进行分析以及制图。结果:经过两年的随访,我们在纳入的总人群中发现有2个PLXNA4基因位点(rs6467431,rs1863015)倾向于与海马、海马旁回及颞中叶的体积萎缩有关。携带PLXNA4基因位点rs6467431突变基因型AA可明显减缓左侧海马、右侧海马及右侧海马旁回体积的萎缩。携带PLXNA4基因位点rs1863015突变基因型GG则显著减缓双侧海马及左侧颞中叶体积的萎缩。结论:PLXNA4基因多态性与AD关键脑区体积变化率密切相关。PLXNA4基因多态性可能影响AD相关神经影像学内表型。