研究发现,估计90%的人类肿瘤中存在着Cyclin D–CDK4/6–INK4–Rb通路的异常,这条通路的异常改变,加速了细胞周期G1期进程,使得肿瘤细胞增殖速度加快从而获得生存优势。因此,研究一种新型的CDK4/6抑制剂成为了治疗癌症的有效策略。礼来分子LY2835219(Abemaciclib)是一种新型的CDK4/6抑制剂,对治疗乳腺癌具有很好的活性,但其较差的选择性极大地限制了后期的开发和利用。本论文针对Abemaciclib选择性差的弱点,在保留可与Lys43残基形成氢键的咪唑结构,可与Val101残基形成氢键的嘧啶结构,可与His100残基形成氢键的吡啶结构,可与CDK1/2/3/5中的Lys产生电子排斥效应的哌嗪环的基础上,拟对化合物LY2835219的四个区域进行修饰。首先将苯并咪唑上的异丙基和甲基链接起来并修饰构建成不同的脂肪环,同时对嘧啶、吡啶和哌嗪环上的取代基进行替换以设计合成23个目标化合物。通过逆向合成分析方法设计了简单合理的合成路线。经过7步反应,合成了18个目标化合物。经过8步反应,合成了2个目标化合物,经过9步反应,合成了3个目标化合物。大部分中间体和目标化合物都经过了1H NMR和ESI-MS确认,同时对合成的目标化合物进行了酶、细胞、Herg的活性测试以及大鼠的药代动力学实验。研究结果表明化合物10d不仅具有很好的活性和药代动力学数据,同时针对CDK1的选择性比LY2835219高50倍。因此,化合物10d是很有前途的临床候选化合物。