【摘 要】
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ADAMTS13（A disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif,member 13）通过特异性酶切VWF多聚体调控血小板富含型血栓的形成。野生型（WT）ADAMTS13 C端TSP8-Linker-CUB1（TLC）结构域能与N端Spacer结构域相互作用,使之呈闭合构象。该自抑制构象既能防止ADAMT
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ADAMTS13（A disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif,member 13）通过特异性酶切VWF多聚体调控血小板富含型血栓的形成。野生型（WT）ADAMTS13 C端TSP8-Linker-CUB1（TLC）结构域能与N端Spacer结构域相互作用,使之呈闭合构象。该自抑制构象既能防止ADAMTS13脱靶,又能保证它不会被血液中非特异性水解酶水解,还能隐藏获得性血栓性血小板减少性紫癜患者自身抗体的重点结合部位,保证ADAMTS13特异性识别与高效酶切底物VWF。因此,有必要研究ADAMTS13 C端结构域与Spacer结构域结合的分子机制。我们采用分子动力学模拟方法先后研究了TSP8/Spacer和TLC/Spacer对接复合物的稳定性,并分别突变了两种对接复合物Spacer结构域或C端结构域上的重要残基,研究突变对复合物的影响。WT TSP8/Spacer和WT TLC/Spacer复合物的相同之处在于,两种野生型对接复合物结合面上都存在极强的Arg1075和Arg1095（TSP8结构域）与Asp635（Spacer结构域）的相互作用。Spacer结构域exosite 3的特定突变（R660K/F592Y/R568K/Y661F/Y665F）能增强Arg1075-Asp635和Arg1095-Asp635形成的氢键的热稳定性,而预测的C端结构域关键残基的突变会导致这两个残基对无法形成氢键。野生型TSP8/Spacer和TLC/Spacer复合物最大的差别在于exosite 3的结合位点不同。在野生型TSP8/Spacer复合物中,exosite 3的结合对象主要是TSP8结构域上的Asp1090和Cys1125;但在野生型TLC/Spacer复合物中,CUB1结构域的无规卷曲Lys1256-Asp1259占据了exosite 3。在WT TLC/spacer复合物中,exosite 3与Lys1256-Asp1259间能形成密集的氢键和盐桥相互作用网,使TLC结构域与Spacer结构域紧密地结合在一起,Spacer或C端结构域的突变都会使它们间的相互作用明显减少。
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