PP2A (2A型蛋白磷酸酶)是体内的主要丝氨酸／苏氨酸磷酸酶,在细胞生长,胚胎发育和人类疾病中具有重要功能。敲除小鼠的PP2A催化亚基α异构体(Ppp2ca)会导致死亡发生在胚胎期6.5天。因此无法在接下来的发育过程中研究PP2A的功能。为解决这个问题,我们制备了PP2A催化亚基的条件敲除小鼠,包括α异构体(Ppp2ca)和β异构体(Ppp2cb)。在出生后阶段特异的敲除心脏中的Ppp2ca导致了新生小鼠死于产后第13天左右时间。组织学检查没有发现心脏上有坏死和纤维化病灶。心脏超声波检查提示小鼠心功能呈逐渐下降趋势。同时我们发现心脏有发生肥大的现象。通过检查心肌细胞内被PP2A调控的蛋白,我们发现PLB, TnI和GSK3β的磷酸化大大增强。作为肾上腺素能通路的负向调控因子,PP2A的活性下降可能引起了与肾上腺素能通路的长期激活的相同效应,进而导致了心功能的失常。GSK3β早在出生后第6天就已被高度磷酸化失活。这提示心肌肥大是通过PP2A活性下降引起的GSK3β失活介导的。为进一步探寻PP2A在心肌细胞中的直接底物,我们还做了磷酸化蛋白质组的研究。通过分析我们发现有两个结构蛋白actinin和desmin的磷酸化程度大大提高,而这两个蛋白与PP2A的催化亚基是共定位于心肌肌节的Z线水平上的。电镜观察心肌细胞的超微结构发现早在小鼠出生后第6天肌节就已经发生结构异常,而此时的小鼠心功能还是相对正常的。综合上面的结果,我们认为敲除Ppp2ca引起了肌节的结构异常进而影响了心脏收缩功能,最终导致心脏衰竭。Ppp2ca的研究经常被报道,而对于Ppp2cb的研究非常少。因此我们又制备了Ppp2cb的条件敲除小鼠。Ppp2cb的全敲小鼠并没有表现出任何可见异常,心功能也是正常的。总之,我们建立了两个关于PP2A催化亚基异构体的条件敲除小鼠。特异的在出生后的心脏中敲除Ppp2ca导致小鼠心脏衰竭和早期死亡。PP2A在小鼠出生后的心脏发育中发挥重要功能。这两个小鼠模型将对于研究PP2A在各个器官组织或各个时间阶段的功能发挥重要作用。