Plks (Polo-like kinase)的异常表达与肿瘤的发生发展有密切的联系,研究已证实Plks在多种肿瘤细胞中均过量表达。Plks是一种在分裂细胞中表达的丝氨酸/苏氨酸激酶,作用于有丝分裂过程,促进细胞增殖,其含量在细胞周期M期达到峰值。鉴于在细胞增殖过程中的重要作用及其高度保守的结构,Plks成为治疗恶性肿瘤的重要靶标分子,目前已经发现了一系列的Plks抑制剂而且它们的抗肿瘤活性已在大量的体内外活性研究中得以证实。其中,ON01910作为一种有效的Plks抑制剂已经进入临床三期研究阶段,该化合物对多种肿瘤细胞(包括一些抗药性的细胞株)的半数抑制浓度在纳摩尔浓度范围内。ON01910的药物代谢动力学性质表现为血浆蛋白结合率高,消除快,半衰期短,而且低剂量给药时主要在肝脏中消除,高剂量给药时则主要通过尿排泄。更有组织分布研究表明,肝中的药物蓄积最多,其次是肾,不良反应主要表现为轻微的血液毒性和肝损伤,并无严重的骨髓抑制、神经病变或心脏毒性。基于me-too药物研发的一般策略,本文对ON01910进行专利研究并分析总结该类化合物的构效关系,进行局部结构改造,以改变药物的酸碱性、脂水分布系数、体内代谢转化的方向与延长作用时间。同时尝试通过拆分或手性立体合成,将外消旋体类似物两种构型的异构体分别进行研究。另一方面引入羟肟酸基团,使之以前药形式给药,改善ON01910在体内的ADME过程,提高生物利用度,而且可发挥羟肟酸与金属离子的螯合作用,作用于HDAC、APN、MMP等金属蛋白酶,影响多条信号通路而抑制肿瘤的发生发展。以4-甲氧基-3-硝基甲苯为起始原料,经NBS溴代、巯基乙酸(TGA)亲核取代、30%H2O2氧化、与2,4,6-三甲氧基苯甲醛缩合、硝基还原及溴乙酸甲酯(BAM)亲核取代生成(E)2-(2-甲氧基-5-((2,4,6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)苄胺)乙酸甲酯(L6),L6结构中羧酸甲酯结构被NaOH水解成羧酸(L7)或者与羟胺钾反应引入羟肟酸基团(L8),同时L7分别与氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、胆碱、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钾和氢氧化钠生成对应的盐(L9-L16),而且通过相似的制备方法,合成了具有亚磺酰基结构的类似化合物,结构经ESI-MS及1H-NMR验证。除对ON01910类似物进行研究之外,本文在拼合原理的基础上设计合成了4个a-硫辛酸衍生物,其中化合物Ⅰ2、 Ⅰ3由具有光学活性的硫辛酸制得,化合物Ⅱ则通过外消旋α-硫辛酸与抗癌辅助剂替拉扎明(TPZ)缩合制得,目标化合物具有显著的抑制肿瘤细胞增殖活性,为该类化合物的设计与合成提供新思路。本文最后对目标化合物的抗肿瘤活性进行了初步研究。首先,用荧光测定法验证了L8、L21及Ⅰ1、Ⅱ对HDAC酶具有中等抑制活性。同时,采用MTT法测定了目标化合物对ES-2,K562,PC-3,MDA-MB-231、A549及U937细胞株的抑制增殖活性,结果表明这些化合物都具有较好的细胞毒活性,尤其是L7～8、L21～22,对被测定的三株细胞的IC50值均在1μmol·L-1以下。最后以PLC人肝癌荷NOD/SCID鼠模型对化合物L12、L13抗肿瘤活性进行评价,取得了较好的活性结果,对抗肿瘤化合物的研究具有理论指导意义与实际应用意义。