背景药物诱发的心律失常,例如危及生命的扭转性心律失常（torsade de pointes,Td P）,在药物开发的早期阶段一直是一个备受关注的问题。体外h ERG阻断试验,或最近的多通道阻断试验,可有效地预测药物诱导的心脏毒性。然而,亚细胞或细胞水平的实验或计算研究在预测组织水平药物诱发的心律失常事件以及研究这些事件背后的机制可能是不够的。此外,浦肯野心肌组织（Purkinje ventricular system,PVS）内在的异质性在药物致心律失常中的作用仍有待研究。早期后除极（Early afterdepolarizations,EAD）是病理条件下心律失常的重要触发因素,例如先天性或获得性长QT综合征（long QT syndrome,LQTS）。然而,目前尚不清楚细胞水平上的EAD事件如何在组织水平上进行空间组织,从而诱导和维持浦肯野心室系统的室性心律失常,以及组织水平EAD的时空形态是否与LQTS中常见的T波形态异常有关。目的1.定量研究EAD复杂的时空形态;2.研究EAD事件的时空形态特征与异常T波形态之间的关系;3.使用异质性浦肯野心室肌组织模型,预测和研究药物引起的心律失常机制。方法基于犬心脏细胞模型,其中包含浦肯野（Purkinje,P）细胞、心内膜（endocardial,Endo）细胞、心室肌中层（midmyocardial,M）细胞和心外膜（epicardial,Epi）细胞（均来源于已发表的浦肯野和心室细胞模型）,构建一维犬浦肯野心肌组织模型（每类细胞各50个,组织总长2厘米）。对快速整流钾离子通道(IKr)和L型钙通道(ICa L)进行不同程度的随机阻断,来诱导不同时空模式的EAD。通过改变M层组织的丰富度和位置以及浦肯野心室肌连接处（Purkinje ventricular junction,PVJ）的传导延迟,构建一组具有电生理和结构异质性的PVS组织模型,研究12种药物（奎尼丁、苄普地尔、多非利特、索他洛尔、西沙必利、氯丙嗪、昂丹司琼、特非那定、地尔硫卓、雷诺嗪、美西律、维拉帕米）在生理频率（1～4Hz）及有效游离治疗血浆浓度（Effective Free Therapeutic Plasma Concentration,EFTPC）下的心律失常机制。结果1.M层组织产生的局域性EAD事件伴随迟发的尖端状T波,局域性EAD可触发单向电传播,伴随倒置（顺行）或直立（逆向）宽基T波。2.空间不同步性EAD事件的典型特征是在不同的组织之间EAD事件不同步地自发发生,此时T波呈双相形,它们可以演变成空间不一致的持续振荡型EAD或自我终止交替型EAD和ECG模式。3.应用奎尼丁或苄普地尔后,M层组织的丰富度增加可增强药物致心律失常性,在所有生理（奎尼丁）或低（苄普地尔）起搏频率下诱导异常兴奋模式,如电交替、局部性EAD、逆向传导和折返兴奋,此外,心肌内膜组织丰度减少可增加奎尼丁诱导的致心律失常性;4.应用多非利特、西沙必利或特非那定时,药物诱导的EAD事件优先发生在低起搏频率,M层组织丰度较高,PVJ处传导延迟较小的模型中;5.地尔硫卓诱发的电交替心律失常事件主要发生在高起搏频率下,PVJ上有较大的传导延迟模型中;6.使用美西律、雷诺嗪或维拉帕米时,只能观察到轻微的药物诱导的QT延长或缩短,可能是由于同时阻断了内向(ICa L或INa L)和外向(IKr)离子电流;7.索他洛尔、氯丙嗪或昂丹司琼的药物致心律失常作用不大。结论异质性PVS组织模型为研究EAD形成和发展的时空形态特点,以及EAD复杂时空动态与T波形态之间的机制联系提供了新的理解,在未来也可作为一种定量评估药物诱发心律失常风险的计算工具。