论文部分内容阅读
第一章SOST基因多态性与男性核心家系峰值骨密度的关系研究目的:骨硬化素（SOST）基因是骨形成的关键调控基因,通过抑制Wnt信号通路,抑制成骨细胞的骨形成。本研究探讨SOST基因单核苷酸多态性（SNP）和单倍型与上海地区年轻男性峰值骨密度的关系。方法:收集上海地区389个男性核心家系共1181人,均为汉族,家系中至少含有一个20-40岁的儿子,其中包括778个父母和403个儿子,平均家庭规模为3.04人。对所有研究对象进行SOST基因10个标签SNPs（rs1234612、rs1513670、rs1634330、rs1708635、rs2023794、rs7220711、rs74252774、rs851057、rs851058和rs865429）基因型鉴定,测量身高和体重,双能X线吸收仪（DXA）检测腰椎1-4（L1-4）、左侧股骨颈、全髋部位峰值骨密度。采用数量性状传递不平衡检验（QTDT）分析SOST基因多态性及单倍型与男性峰值骨密度的关系,P<0.05有统计学意义。结果:QTDT相关分析的总相关、家系内相关和1000次家系内排列检验显示,SOST基因各个标签SNP位点多态性及单倍型与各部位峰值骨密度均不相关（P>0.05）。结论:SOS7基因10个标签SNPs和单倍型与上海地区年轻男性L1-4、股骨颈和全髋部位峰值骨密度无相关性。第二章SOST基因多态性与男性核心家系肥胖表型的关系研究目的:探讨SOST基因SNP和单倍型与上海地区年轻男性肥胖表型的关系。方法:收集上海地区335家男性核心家系共1016人,均为汉族,家系中至少含有一个20-40岁的儿子,其中包括670个父母和346个儿子,平均家庭规模为3.03人。所有研究对象的身高、体重、SOST基因10个标签SNPs基因型、L1-4、股骨颈和全髋部位峰值骨密度数据来自本论文第一章。DXA检测所有儿子上肢、下肢、躯干、全身脂肪含量（FM）和肌肉含量（LM）,计算出体重指数（BMI）、脂肪组织百分比（PFM）和肌肉组织百分比（PLM）。采用QTDT分析SOST基因多态性及单倍型与儿子BMI、各部位FM和LM、PFM及PLM的关系。经QTDT分析显示与肥胖表型相关的SNP,再用协方差进一步分析该SNP位点多态性在该肥胖表型的差异。用Pearson相关分析肥胖表型与峰值骨密度的关系,用多元回归分析全身FM和全身LM对峰值骨密度变异的影响。P<0.05有统计学意义。结果:QTDT相关分析的1000次家系内排列检验显示,rs1513670位点多态性与上肢FM及躯干FM相关（P=0.0410和P=0.0230）;rs1634330位点多态性与躯干LM相关（P=0.0410）;SOST基因单倍型与肥胖表型均不相关（p>0.05）。协方差分析显示,rs1513670位点TT基因型儿子的躯干FM低于CT基因型（P=0.0470）。Pearson相关分析显示,全身FM和全身LM与上述各部位峰值骨密度成正相关。多元回归分析显示,LM对峰值骨密度变异贡献率为14.8%～20.1%,FM对峰值骨密度的变异贡献率为 4.9%～5.7%。结论:SOST基因rs1513670位点是上海地区年轻男性上肢和躯干FM变异的数量性状位点,rs1634330位点是上海地区年轻男性躯干LM变异的数量性状位点;全身FM和全身LM与腰椎、股骨颈、全髋部位峰值骨密度均成正相关;与全身FM相比,全身LM能更好的预测峰值骨密度的变异。第三章身体成分指标全基因组关联研究目的:采用全基因组关联分析（GWAS）的方法,探讨与上海地区健康人群身体各部位FM关联的SNPs和基因通路。方法:收集944例汉族健康人群,其中20-40岁男性364例;20-40岁绝经前女性239 例,50-80 岁绝经后妇女 341 例。用 Illumina Human Asian Screening Array-24+v1.0（ASA）对每个人全基因组570378个SNPs进行基因型分型。所有研究对象均使用DXA测量上肢、下肢、躯干和全身FM。采用QC.cpp进行样本和位点质控,Adjust.cpp进行FM校正;GenoImpute进行基因型推测;Spearman相关分析各部位FM与SNPs相关性,P<10-6有统计学意义;man2auc软件进行各部位FM与全基因组通路的关联分析,P<10-5有统计学意义。结果:Spearman相关分析显示,RASAL1基因rs141206415位点和PPALLD基因rs144493374位点的多态性与躯干 FM 相关（P=4.84×10-7和P=7.49×10-7）;DLEU1和DLEU2基因rs74389755位点多态性与上肢及全身 FM相关（P=5.50× 10-7和P=1.01×10-6）;PTPRS基因rs4807023位点多态性与下肢 FM 相关（P=1.20×10-6）。FM与全基因组通路的关联分析显示,躯干FM和全身FM与嗅觉受体活性相关的基因通路有关联（P=1.8×10-13和P=9.56×10-14）,上肢FM和下肢FM与化学刺激感觉相关的基因通路有关联（P=3.76×10-7和P=5.85×10-14）。结论:1.RASAL1基因rs141206415位点和PALLD基因rs144493374位点是躯干FM变异的数量性状位点;DLEU1和DLEU2基因rs74389755位点是上肢及全身FM变异的数量性状位点;PTPRS基因rs4807023位点是下肢FM变异的数量性状位点。2.躯干和全身FM与嗅觉受体活性相关的基因通路有关;上肢和下肢FM与化学刺激感觉相关的基因通路有关。