研究背景:自2007年Dalmau报道了首例明确诊断的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎后,其引起了国内外学者越来越多的关注。抗NMDAR脑炎是目前发病率最高的自身免疫性脑炎。在以往曾被认为是一类以女性为主要受累对象(女性患者占80%)的自身免疫性疾病,多伴有卵巢畸胎瘤。但近年研究发现,不论是否伴有潜在肿瘤,男性及儿童均可出现抗NMDAR脑炎的神经精神症状。此外,肿瘤的发现还取决于患者的年龄、性别等。尽管有死亡风险,但近80%患者通过肿瘤切除及早期免疫治疗神经功能可明显改善。早期免疫治疗及未入住重症监护室的患者预后更好。Titulaer等发现大约50%患者的临床症状在经一线药物治疗后并未得到明显改善。因此,专家建议对于此类患者应早期应用二线药物,包括:吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、利妥昔单抗等。利妥昔单抗(Rituximab,RTX)是一种抗CD20+B细胞的嵌合型单克隆抗体,可与前B细胞表面CD20跨膜抗原结合,通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用及补体依赖的细胞毒性作用促进细胞凋亡以阻止前B细胞向产生抗体的成熟B细胞的转化,从而使B细胞功能受到抑制。近年来,大量证据已证实其在中枢神经系统感染或免疫性疾病中的广泛应用,并可有效改善临床预后及降低复发率。研究目的:观察利妥昔单抗治疗非肿瘤性抗NMDAR脑炎的有效性及安全性。研究方法:收集2014年5月1日至2015年4月30日在山东大学附属省立医院神经内科经糖皮质激素或丙种球蛋白治疗症状无明显改善,肿瘤筛查阴性的抗NMDAR脑炎患者10例。回顾性分析患者住院期间临床特征及辅助检查。采用改良Rankin(modified rankin scale,mRS)对神经功能进行评估。利妥昔单抗治疗方案为:100mg,每周1次,连用4周。末次用药后监测CD19+B细胞在外周循环总淋巴细胞中所占比例、mRS评分及免疫球蛋白水平。后每8-10周复查CD19+B细胞比值、mRS评分及免疫球蛋白水平,随访至首次用药后第56周。当CD19+B细胞超过1%外周循环总淋巴细胞时,重复给予1次用药。分析利妥昔单抗治疗前后患者mRS评分、年平均复发率(annualized relapse rate,ARR)、CD19+B细胞比值变化及用药后免疫球蛋白水平及其他相关副作用,以此评估药物的有效性及安全性。研究结果:(1)10例患者中8例(80%)出现精神行为异常/认知功能障碍;5例(50%)出现癫痫发作;5例(50%)出现意识水平下降;3例(30%)出现言语功能障碍;4例(40%)出现自主神经功能障碍或中枢性低通气;7例(70%)出现运动障碍。4 例(40%)患者颅脑磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)异常,累及部位包括海马、枕叶、放射冠区等。7例(70%)患者脑脊液异常。5例(50%)患者脑电图(electroencephalogram,EEG)。(2)末次随访时,患者mRS评分、CD19+B细胞比值中位数(四分位数间距)分别为 1(0-1.25)分,0.93(0.74-1.91)%,低于用药前 mRS 评分 4.5(4-5)分及CD19+B细胞比值15.6(11.71-21.14)%,差异具有统计学意义(P<0.05);用药后及用药前ARR中位数(四分位数间距)分别为0(0-1)次/年、0(0-0)次/年,差异无统计学意义(P>0.05)。6例患者接受了利妥昔单抗的重复静脉滴注。仅有1例(例3)在应用利妥昔单抗后第19周出现复发,其余患者神经功能稳定。末次随访时,9例(90%)患者mRS评分≤2分,其中3例患者完全康复(mRS=0分)。1例(例3)患者在接受利妥昔单抗注射时出现高热,1例(例7)患者在重复应用利妥昔单抗后出现免疫球蛋白G下降;其余患者在用药过程及随访期间无严重不良反应发生。研究结论:对一线免疫治疗无反应的抗NMDAR脑炎患者,早期应用利妥昔单抗可安全、有效的降低CD19+ B细胞比值及mRS评分,改善患者预后。