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目的:用非线性混合效应模型法(Nonlinear Mixed Effect Model,NONMEM)研究门诊儿童癫痫患者卡马西平(Carbamazepine,CBZ)的群体药动学特征,定量考察影响CBZ清除率的因素。获得群体药动学模型用于估算CBZ的清除率和推荐剂量,为临床制订个体化给药方案、提高疗效、降低药物的毒副作用提供依据。
方法:收集来自深圳儿童医院的119名服用CBZ的门诊儿童癫痫病例。准确记录其生理、病理和用药情况,并采集其122个稳态谷浓度的血样,用Tdx法进行血药浓度的测定。将所收集数据按NONMEM法要求编写数据文件。
参照美国FDA的群体药动学研究的指导原则,结合CBZ的药动学特征和临床应用实践,运用群体药动学方法对结果用NONMEM法进行数据分析,定量考察年龄、性别、体重、日剂量和合用其他抗癫痫药物对CBZ清除率的影响。采用一房室开放模型和一级吸收和消除的药动学模型,并按照文献值固定吸收速率常数,最终拟合群体药动学模型。
采用自举法(Bootstrap)对模型可靠性,稳定性进行验证。
结果:最终最终拟合群体药动学模型如下:CL=0.593·(WT/28.5)0.63·Dose0.569上式中各参数的含义如下:CL:清除率(单位:L·hr-1)WT:体重(单位:kg)Dose:日剂量(单位:g/kg)WT:体重(单位:kg)
此外,性别、合用丙戊酸钠不影响卡马西平的清除率。模型结果还表明:模型的个体间变异的变异系数为25%,残差的标准差为0.267μg/ml。
用自举法(Bootstrap)对模型进行验证,结果显示:最终模型所计算的各参数与Bootstrap抽样计算2000次的结果的中位数相比误差小于5%。
结论:该模型稳定有效,根据患者的用药剂量、体重、和合并用药情况,用本研究所获得的群体药动学模型可估算CBZ的清除率和推荐剂量,为临床制订个体化给药方案、提高疗效、降低药物的毒副作用提供依据。