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1.目的水飞蓟素(Silymarin),为菊科植物水飞蓟silybummarianum (L.)Gaertn果实中的有效成分。水飞蓟宾(silibinin,SLB)是水飞蓟素类黄酮混合物中含量最多,活性最强,药理作用最强的成分。目前水飞蓟素已成为世界性的保肝药物,疗效确切,以其为主药的制剂已广泛用于治疗急慢性肝炎及肝硬化等。然而,由于水飞蓟素难溶于水(水中溶解度仅0.0404 mg/mL),口服后在胃肠道溶出少,吸收少,导致生物利用度低,影响了其临床疗效。另外,据报道,除水飞蓟素外,约40%新发现的先导化合物是脂溶性的,大量中药成分如葛根素、芦丁、莪术油、紫杉醇等也属低水溶性药物。自乳化给药系统(self-emulsifying drug delivery system, SEDDS)是一种新型的给药系统。当形成的乳液粒径﹤100 nm时,称为自微乳给药系统(self-microemulsifying drug delivery system, SMEDDS),主要作为难溶性药物的载体,以提高其口服吸收。但是SMEDDS属于新型给药系统及给药技术,处方设计多凭经验、处方组成差异较大,同时国内外均未有统一、完整的质量控制标准。本文以葛根素、吲哚美辛、莪术油为模型药物,建立SMEDDS的质量控制标准,探索药物性质与处方组成的规律性,同时以水飞蓟宾为模型药物进行SMEDDS体内外评价。2.方法(1)药物性质与自微乳化处方组成的规律性。选择葛根素、吲哚美辛、莪术油为模型药物,采取正交设计和绘制伪三元相图,以预乳化浓缩物的溶解状况,乳化效率(乳化速度、乳化程度),乳化结束及24h微乳液的稳定性(液面浮油层、药物沉淀)等指标对自微乳化系统中的油相、乳化剂及助乳化剂的组成、组成比例进行研究,筛选最佳处方,并与三个模型药物的市售产品或自制品进行体外溶出度的评价。(2)水飞蓟宾自微乳化给药系统(SLB-SMEDDS)研究。采用紫外分光光度法测定25℃时SLB的溶解度,正辛醇-水的不同比例下及不同的pH值下SLB的油水分配系数。通过正交设计和伪三相图的绘制,以前述评价指标,即预乳化浓缩物的溶解状况,乳化效率(乳化速度、乳化程度),乳化结束及24h微乳液的稳定性(液面浮油层、药物沉淀)进行SLB-SMEDDS设计,并将SLB-预乳化浓缩液(Pre-microemusion concentrate,PMC)填充进硬胶囊,进行体外溶出度,稳定性,大鼠体内药物动力学评价。(3)SLB磷脂复合物自微乳给药系统研究。通过单因素考察结合正交设计将SLB制成磷脂复合物,测定了该复合物的溶解度和油水分配系数,进一步制成自微乳给药系统。3.结果(1)药物性质与自微乳化处方组成的规律性。葛根素、吲哚美辛、莪术油的最佳自微乳化给药系统公共处方体系除主药外,主要由吐温80、油酸乙酯、PEG400组成。按最佳处方制备的葛根素、吲哚美辛、莪术油自微乳化给药系统所形成的微乳的粒径分别为14.2、18.0、66.4 nm,在人工胃液(肠液)的溶出度20分钟内均已超过95%,高于对照片(胶囊)。(2)SLB自微乳化给药系统(SLB-SMEDDS)研究。SLB的溶解度为33.8μg/mL,其在正辛醇-水体系中达到分配平衡的时间为6 h,分配系数随着水层比例的增加而增大,当醇:水为1:6时,分配系数为3.87,随着pH的增加,SLB的油水分配系数先增大,在pH5.0时达到最大值8.2,随后分配系数开始减小。SLB最佳自微乳化给药系统处方组成及其比例为SLB:中链甘油三酯:Cremophor RH40:PEG400=3.85:16.15:60:20,所形成的微乳的平均粒径为14.6 nm,在人工胃液和人工肠液中16 min内累积溶出百分率均超过95%,而自制SLB颗粒胶囊基本不溶出。4℃及室温稳定性试验显示SLB-PMC在3个月内外观及含量均没有改变,强光照射(4500±500) Lx加速试验显示15天内浓缩液颜色逐渐加深,含量略有下降。SLB- PMC和SLB颗粒浓度-时间数据符合一级吸收单室模型,SLB- PMC的Cmax为0.70μg/mL,而自制SLB混悬剂仅为0.104μg/mL SLB- PMC的AUC比SLB混悬液提高了11.7倍,其相对生物利用度为1265.22%。(3)SLB磷脂复合物SMEDDS研究。SLB磷脂复合物的最佳工艺条件为,反应温度50℃,反应时间2 h,比例1:2。按此最佳工艺条件制备SLB磷脂复合物,复合率为100%,其溶解度和油水分配系数分别为126.3μg/mL,166.64,其最佳自微乳给药系统组成及比例为,复合物:油酸乙酯:吐温80:丙二醇=12:30:45:13。按最佳处方制备的SLB磷脂复合物-PMC在人工胃液中36 min内累积溶出百分率已达到80%。4.结论本研究建立的自微乳给药系统公共处方体系,适合具有不同溶解度及油水分配系数的难溶性药物,在处方组成一致及处方总量不变的情况下,根据药物的浓度不同,适当调整组成比例均能得到满意效果。该公共处方体系已经申请了专利(申请受理号200810025617.3)。采用多指标综合评价方式进行自微乳给药系统处方设计,评价指标全面、细化和量化,对于科学、客观及全面评价自微乳给药系统的质量具有一定的示范作用。制成自微乳给药系统后,不同溶解度及油水分配系数的难溶性药物的体外溶出度均比对照片(胶囊)有了显著的提高,SLB- PMC对SLB颗粒的大鼠体内相对生物利用度也达到了1265.22%,证明自微乳给药系统确实可以有效的提高难溶性药物的体内吸收,其处方组成及制备工艺简单,是具有良好应用前景的制剂新技术与新剂型,SLB磷脂复合物尽管溶解度及油水分配系数均有所增加,但SLB磷脂复合物的体外溶出度没有明显改善,SLB磷脂复合物SMEDDS并不比SLBSMEDDS有更高的溶出度。