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生物膜融合是众多生理过程中的关键环节,如神经传导、药物释放等。但融合过程的分子机制还不完全清楚。本文主要通过分子动力学模拟的方法研究融合过程中膜结构的演化及其分子调控机制。主要研究结果如下:(1)采用分子动力学方法研究了磷脂膜融合初始阶段融合孔产生的过程及分子机制。研究结果表明,两张磷脂膜相互靠近到特定的距离后,磷脂膜上产生融合孔。磷脂膜相互靠近所产生的跨膜电势差是发生快速穿孔的主要原因。此外,由融合蛋白产生的膜张力在融合孔的稳定性及持续时间方面起着重要的调控作用,进而可能调控融合过程在Kiss-and-Run和Full-Fusion模式中进行选择。(2)利用分子动力学研究了电场作用下磷脂膜穿孔的机理。结果表明,电场作用降低了水分子进入磷脂膜的势垒,导致水分子在电势较低的一侧更容易进入磷脂膜。当跨膜电势逐渐提高,数个水分子会在电场的作用下侵入磷脂膜形成水链,磷脂分子亲水端也会随水分子进入膜内进而形成贯穿磷脂膜的亲水性膜孔。(3)通过分子动力学模拟研究了不同磷脂成分对融合过程中半融合结构演化过程的影响。研究结果表明,半融合结构对于phosphatidylcholine(PC)与phosphatidylserine(PS)两种磷脂成分是一个不稳定的状态,融合过程会经历较短的中间状态直接向完全融合发展。Phosphatidylethanolamine(PE)与胆固醇能够延缓完全融合孔的产生。此外,融合过程中半融合区域附近可能产生导致内容物泄漏的膜穿孔现象,胆固醇可以通过阻碍水分子对磷脂膜的渗透作用显著地降低内容物泄漏发生的概率。(4)研究了complexin与磷脂膜的相互作用具有曲率相关性的机理。模拟结果发现complexin通过其C端的疏水性氨基酸侧链插入磷脂膜的疏水区域而发生作用。而磷脂膜上疏水区域暴露于溶液中的数目,即磷脂膜上的缺陷数目与磷脂膜曲率正相关。因此,当磷脂膜的曲率增加,磷脂膜上的缺陷数目增多,从而导致complexin的C端疏水性氨基酸侧链更容易与磷脂膜发生作用,并体现出complexin与磷脂膜的相互作用具有曲率相关性。(5)通过分子动力学模拟,发现?-synuclein的N端乙酰化能明显减缓其低聚物形成的形成。我们的结果表明,N端乙酰化使得?-synuclein低聚物中的氢键网络被乙酰化基团破坏,从而导致了不稳定的低聚状态,减弱了?-synuclein低聚物的形成。