糖脂毒性是2型糖尿病发生发展过程中的一个非常重要的致病性因素,然而其具体机制目前尚未完全明确。microRNAs(miRNAs)通过对其靶基因的表达进行转录后水平的调控,参与包括分化、代谢、存活等在内的诸多重要的细胞生物学过程。近年来miRNAs在糖尿病发病机制中发挥的作用越来越受到人们的关注,但对其在糖脂毒性介导的胰岛β细胞损伤中作用的研究目前还处在起步阶段。本研究发现,在db/db小鼠、GK大鼠的胰岛以及高糖高脂处理的大、小鼠原代胰岛和胰岛β细胞系中miR-299-5p的表达水平均明显下降。TMT(Tandem Mass Tags)标记的定量蛋白质组学检测联合IPA(Ingenuity Pathway Analysis)分析提示干扰miR-299-5p与β细胞功能障碍及凋亡具有高度相关性。在大、小鼠原代胰岛及胰岛β细胞系中干扰miR-299-5p可导致β细胞胰岛素分泌功能障碍及胰岛素含量下降,并能引起β细胞凋亡。相反,过表达miR-299-5p可部分逆转由糖脂毒性所造成的β细胞功能障碍。本研究还预测了 4个miR-299-5p的靶基因,即Perp、Siah1、Rassf6和Sgk1,并用荧光素酶报告基因技术验证了它们的确受miR-299-5p的转录后调控。在高糖高脂处理的β细胞中这4个靶基因的蛋白表达水平均有所升高。此外,过表达Perp既可损伤β细胞功能,又可显著增强糖脂毒性对β细胞的促凋亡效应,而干扰Perp则可部分逆转由干扰miR-299-5p以及糖脂毒性所引起的β细胞功能障碍及凋亡。本研究首次阐述了糖脂毒性情况下,miR-299-5p的表达下调对胰岛β细胞的影响,并揭示了在此过程中miR-299-5p的靶基因Perp发挥着重要作用,这将拓宽人们对于糖脂毒性损伤β细胞的具体机制的认识。尽管miR-299-5p在β细胞中的表达水平并不高,但是它对于维持β细胞的功能及存活却是必不可少的,这也将引起人们对于β细胞中低表达miRNAs的关注。