哺乳动物体内的血氨稳态受到精准调控,从而保证充足的氨供给用于机体合成蛋白等基本化合物,又不会造成氨毒性。在血氨动态平衡的调节过程中,肝脏的尿素合成途径起着重要作用。尿素循环通过5个酶促反应将有毒的氨转化为无毒的尿素经肾脏排出体外,其中,氨甲酰磷酸合成酶1(carbamoyl phosphate synthase 1,CPS1)是尿素循环的限速酶。考虑到清除氨的重要性,破坏尿素生成会引起高血氨症,并伴随着肝性脑病和肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)激活导致的肝纤维化。最近研究表明,肝脏尿素生成是一种响应营养信号的过程,其在维持哺乳动物体内氨稳态起着至关重要的作用。例如,在长时间的禁食(Fasted)状态下,氨基酸代谢成为主要的能量供应方式,进而导致血氨浓度升高。同时,多种激素协同发挥作用进而增加尿素生成的能力。相反的是,在营养过剩的情况下,尿素循环严重受损,进而导致高血氨,加速了肝脏损伤和纤维化。尽管这些发现是非常重要的,但是仍然不清楚的是,肝脂肪变性是如何产生过量的氨的。因此,深入研究尿素生成的分子机制将有助于了解与氨调控异常相关代谢疾病的病理机制。SWI/SNF复合物亚基BAF60a是可以响应营养信号并且调控多种代谢途径的转录因子。已有研究表明,BAF60a可以响应Fasted信号进而结合过氧化物酶体增殖物激活受体α和过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptorγcoactivator-1α,PGC-1α)调控肝脏脂肪酸β氧化。此外,高脂饮食(high-fat diet,HFD)信号可以引起BAF60a结合CAR调控机体的胆酸合成及胆固醇稳态。不难发现,营养信号、BAF60a以及代谢过程似乎存在着千丝万缕的联系。因此,我们假设BAF60a很有可能是连接营养信号与尿素循环的关键调控分子。在本研究中,我们证明了Fasted和HFD小鼠的肝脏中均诱导BAF60a的表达,而在HFD喂养的小鼠肝脏中BAF60a的表达与尿素生成相关基因的表达呈现负相关性。Gain-and loss-of function研究表明,BAF60a抑制肝尿素生成,导致血氨水平升高和HSC活化。在机制方面,BAF60a通过与Y-box蛋白1(YB-1)相互作用并将尿素生成限速酶Cps1启动子的染色质结构转换为抑制状态来抑制Cps1的转录。更重要的是,我们发现为了响应不同的营养状态,PGC-1α和YB-1竞争性结合BAF60a,从而选择性地调节肝脏脂肪酸氧化和尿素生成。综上所述,在营养过剩的状态下,BAF60a-YB-1轴抑制肝脏尿素生成,进而导致高血氨症。因此,对于非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎的患者,在肝脏中靶向干扰BAF60a可能是治疗高血氨和HSC活化导致肝纤维化的一种有希望的治疗策略。