房颤是一种以快速而不规则激动为特征的心律失常,心房速率常达到350-600bpm。无论是在普通人群还是经历了心脏外科手术的患者中,房颤都是最为常见一种心律失常。流行病学研究数据显示,在欧裔人群中房颤的总发病率达1%,中国人群中总发病率约0.77%,而在80岁以上人群中则高达8%。更为严重的是,房颤会显著增加脑卒中(5倍)和心衰(3倍)的发生风险,也使得心源性猝死发生率增高2.14-3.26倍。因此,房颤已经严重影响人类健康。已有研究发现,炎症反应(inflammatory)在房颤疾病的起始和维持过程中起到非常关键的作用。然而,在此过程中,炎症反应具体充当什么样的角色,到底是房颤发生的原因,还是房颤导致的结果,仍然具有争论。此外,炎性反应和炎症信号通路影响房颤的具体分子机制仍不明确。髓过氧化物酶(Myeloperoxidase. MPO)是一种含铁血红素,由白细胞生成,其作用是在过氧化氢的作用下发生反应生成次氯酸(HOC1),次氯酸在细胞内的主要作用是调控基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP)活性,这一通路已发现与心房结构性重构关联紧密。动物模型研究中发现,与野生型小鼠相比,经血管经张素Ⅱ处理的MPO敲除鼠会引起白细胞激活,心房组织中MPO的催化产物3-氯酪氨酸减少,降低MMP活性,进而表现为心房肌纤维化程度大大减弱。经右心房电生理刺激后,MPO基因敲除鼠可极大程度避免电刺激引发的房颤。而当MPO基因重新导入后这种情况会被逆转。此外,相关研究也发现,房颤患者血浆MPO浓度与非房颤对照相比明显升高,右心房组织中MPO大量沉积。尽管如此,MPO基因与房颤的关联,到目前为止还没有在大规模人群中得到验证,缺乏最关键可信的遗传学证据。为探索MPO基因是否在遗传学上与房颤的发生关联,在本课题中,我们在GeneID基因库中选取了两个单独的中国汉族人群房颤病例-对照样本群体,然后选取了一个MPO基因启动子或表达调控区域内,与MPO基因表达量显著相关的转录调控型单核苷酸多态性(SNP)位点rs2243828作为我们研究的目标。同时,这一SNP与MPO血浆含量显著相关。在两个独立群体中进行了基因分型,并进行了关联性研究。结果显示,在第一个发现群体(694房颤患者和710房颤对照)中,rs2243828不同基因型在病人和对照中存在显著差异,rs2243828的G等位对于房颤的发生具有显著地保护性作用(观测P-obs=7.65×10-3,矫正后P-adj=6.25×10-3,矫正后OR为0.77)。在另一个独立的复制性群体中(1,106房颤患者和1,501对照),这一结果得到了可靠的复制,rs2243828同样发现与房颤显著相关(观测P-obs=7.28×10-5,矫正后P-adj=9.88×10-5,OR为0.75)。以上结果充分显示,MPO基因启动子区域SNPrs2243828与中国人群房颤发生风险显著相关。Rs2243828位于MPO基因启动子区域,在177例健康人群中,我们研究了Rs2243828是否影响血清中MPO含量,结果显示,G等位携带者血清平均MPO含量约为A等位携带者的50%(P=1.16x10-4)。此外,通过分层分析还发现,Rs2243828在患有高血压的亚群体中具有更强的效应,提示其在影响房颤的过程中,可能与高血压存在相互作用。通过以上研究,我们首次发现炎症通路中的重要基因MPO启动子区域SNPRs2243828与中国汉族人群房颤风险显著关联,同时还发现其影响房颤的分子机制可能是通过影响基因的表达和血清中MPO含量来实现的。我们的研究提示炎症反应在房颤的发生过程中起到了非常关键的作用,提示炎症反应有可能成为房颤预防、诊断以及治疗的新的靶点。