全氟异丁烯（Perfluoroisobutylene，PFIB）是一种常温下为气态的低分子高氟有机物，具有比光气强10倍的呼吸道吸入毒性。常出现于聚氟工业的副产物中，同时也是含氟塑料Teflon高温分解和燃烧产物之一，因此PFIB吸入急性肺损伤（Acute Lung Injury，ALI）经常出现在化工事故和火灾中，同时它具有无色无味，能穿透普通防毒面具，难防护的特点，作为潜在的军用毒剂和恐怖袭击手段，越来越引起各国有关部门的关注。阐明PFIB中毒机理，发现有效的防治药物和手段，是防化医学界面临的重要课题，于军于民均有着迫切的现实意义。 目前PFIB的毒理并未完全阐明，我们认为PFIB致ALI与其他ALI一样，防治策略必须是一个系统工程。根据我室多年的研究成果和大量的文献调研基础上，提出以下几个问题：部分液体通气作为提高低氧血症的有效手段是否可以取代机械通气治疗PFIB吸入ALI?PFIB主要毒理学基础是什么?部分解胆碱药对抗PFIB毒性构效关系和必需基团是什么?其可能的作用靶点又在哪里? 1．部分液体通气对PFIB吸入急性肺损伤的治疗作用研究 首先我们以肺系数和支气管肺泡灌洗液（BALF）中总蛋白含量为观察指标，对PFIB染毒大鼠的剂量效应规律进行了研究，发现剂量为0.185mg／L×10min时，12h和24h肺损伤显著且没有动物死亡，故确定此剂量为最佳的造模剂量。然后观察此染毒剂量下24h内肺系数和动脉氧分压（PaO₂）的变化情况，发现从染毒后8h开始，肺系数显著上升，PaO₂急剧下降，于12h达峰，24h内无明显改善，二者呈线性负相关。椐此确定起始治疗时间为染毒后8h。通过传统机械通气（CMV）和部分液体通气（PLV）对PFIB吸入ALI的治疗作用研究，结果显示PLV虽可明显提高本模型氧合指数，但起效速度和程度都不如CMV；PLV在低压力区可明显改善肺顺应性，但其他方面未表现出优势。结果提示对于PFIB吸入ALI既具有ALI／ARDS的共性，又具有自己特有的病因、病程、病理特征，PLV比CMV并没有显示出明显的优越性，不太可能取代机械通气作为有效治疗手段。 2．解胆碱药对PFIB吸入急性肺损伤防治作用研究 我们首先对BZ、8018、654—2等抗PFIB吸入肺水肿作用进行初步评价，发现能有效对抗PFIB吸入性急性肺损伤的解胆碱药有BZ、8018、高剂量654-2。BZ抗毒效应具有剂量依赖性。BZ 5mg／kg可显著降低PFIB染毒动物的死亡率和蛋白漏出，疗效确切。 3．BZ对PFIB吸入急性肺损伤的防治作用机制初步研究 我们对PFIB吸入小鼠各时间点肺组织匀浆和血清中细胞膜脂质过氧化产物丙二醛（MDA）含量变化和BZ的作用进行观察，发现BZ对肺组织匀浆中MDA影响无显著差异，提示BZ可能不是通过保护细胞膜脂质而发挥作用；BZ可显著降低血清中MDA含量，提示BZ改善微循环促进MDA转运和降解作用可能是其作用机理之一；而其他抗氧化指标（SOD，GSHPx，还原型GSH，NO）均未显示变化，提示氧自由基损伤在本模型中司能不起主导作用。通过BZ对PFIB染毒后小鼠肺髓过氧化物酶（MPO）的影响实验研究发现，中吐粒细胞可介导本模型肺水肿，BZ不能显著降低MPO活力，提示BZ不是通过影响中性粒细胞而发挥作用。BZ对PFIB染毒后小鼠肺琉基含量的影响实验结果显示，PFIB吸入急性肺损伤程度与肺组织蛋白琉基的消耗有关，提示PFIB可能作用于蛋白氨基酸侧链的琉基、氨基、羟基等亲核基团，BZ给药具有一定的对抗作用。BZ对PFIB染毒后大鼠血液流变学的影响实验结果显示，染毒后全血粘度与肺水肿的严重程度相平行，＊Z给药组Zh即可显著降低全血粘度，提示＊Z改善微循环的功能是其i)或轻PFIB引起肺水肿的机理之一。 本论文的主要贡献表现在对叮IB吸入急性肺损伤呼吸支持治疗和机理的补充和拓展。第一章实验结果显示部分液体通气不太适合PFIB 吸入急性肺损伤的呼吸支持治疗，提示我们呼吸支持治疗应注重个性化。另外我们在实验中证实和补充了Nm毒理机制：门mnB中毒后肺水肿的发生发展经历两个阶段，第一阶段（潜伏期）可能是PFIB直接作用占主导地位，第二阶段（肺水肿期）可能是过度炎症反应引起的。C旧Z对厂IB染毒后小鼠肺琉基含量的影响实验结果显示，叮IB吸入急性肺损伤程度与肺组织蛋白琉基的消耗有关，有力证明了wIB的强亲电子性并作用于蛋白可能是其毒理学基础。BZ表现出一定的蛋白保护作用。m通过BZ对PFIB染毒后小鼠肺髓过氧化物酶（MPO）的影响实验研究发现，中性粒细胞扣押和聚集可介寻第二阶段肺水肿的爆发。己经证实中性粒细胞及其分泌的各种蛋白酶在PFIB继发病理改变中起主导作用，一定程度证实了PFIB的蛋白损伤的可能性。④PFIB吸入 ALl可引起血液流变学改变，BZ发挥对抗 PFIB吸入急性肺损伤机理可能是改善微循环作用。以上推断还需大量实验数据支持。