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阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)是由β淀粉样蛋白(amyloidβ-peptide,Aβ)积聚引起的神经变性疾病。在过表达淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein,APP)的转基因小鼠和AD患者中能检测到大自噬(macroautophagy)增加,大自噬不仅能促进细胞存活,也能促进细胞死亡,但是自噬在AD发病机制中的作用尚不明确。本研究结果发现,在U87细胞,Aβ可以诱导细胞发生自噬和细胞活力下降,没有检测到凋亡,但是在SH-SY5Y细胞,Aβ处理后既可以导致凋亡,又可以导致自噬和细胞活力下降,表明自噬性死亡参与了Aβ的神经毒性。此外,Aβ处理后能导致活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)积聚,自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)不能抑制Aβ诱导的ROS增加,但是ROS清除剂N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)可抑制Aβ诱导的ROS积聚和自噬性死亡,说明Aβ诱导的ROS积聚可能触发了自噬的发生,随后发生自噬性死亡。进一步研究发现自噬正性调节基因Beclin-1小干扰RNA可明显改善Aβ诱导的自噬和细胞活力下降,从而更加证实Aβ诱导的自噬是一有害反应以及Aβ诱导的Beclin-1的上调对自噬的发生起到了重要的作用。这些研究结果为Aβ的毒性和AD中自噬的作用增添了新的机制。
Aβ除了可以诱导神经细胞发生死亡外,还发现它能诱导胶质细胞发生炎症反应,而炎症反应在AD的发病机制中也起到了重要的作用。文献报道Aβ能作用于小胶质细胞启动炎症反应。小胶质细胞一旦被激活,它能产生和释放促炎症因子,如白介素1(interleukin-1,IL-1),白介素6(interleukin-6,IL-6),环氧化酶2(cyclooxygenase2,COX-2)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factorα,TNFα)等。近来研究发现激活的星形胶质细胞也参与了AD的发病机制。Aβ也能作用于星形胶质细胞导致其标记物胶质细胞原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)的上调和分泌各种炎症因子等。虽然星形胶质细胞参与了AD的炎症过程,但是与激活的星形胶质细胞相关的炎症机制尚不明确。抑制激活的星形胶质细胞引起的炎症反应能有助于抑制AD的进展。姜黄素(curcumin)是咖哩粉的主要成分,它是治疗关节炎和结肠炎的一个抗炎药物。在印度,姜黄素作为调味剂而被广泛使用,AD的发病率明显低于其它国家。姜黄素能抑制APP转基因小鼠激活的星形胶质细胞。但是姜黄素通过什么机制来抑制激活的星形胶质细胞尚不清楚。我们发现Aβ25-35干预的星形胶质细胞COX-2和GFAP上调,同时伴随过氧化物酶体增殖物激活伽玛受体(peroxisome proliferator-activatedreceptor gamma,PPARγ)蛋白的下降。与这些结果相一致的是,Aβ干预后星形胶质细胞的核因子-kappa B(nuclear factor-kappa B,NF-κB)核转位增加。上述的炎症反应能被姜黄素预处理明显抑制,进而,GW9662(PPARγ阻断剂)能去除姜黄素的抗炎症作用。这些结果首次显示姜黄素作为PPARγ的激动剂抑制Aβ诱导的星形胶质细胞的炎症反应,姜黄素通过上调PPARγ可能是防治AD的一个有效药物。