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研究背景和目的我国慢性肾病的患病率高达10%,且近年来仍在逐渐增加。肾移植是终末期肾衰竭主要治疗方法,也是治疗终末期肾衰竭、提高患者生存质量最有效和最成熟的方法。然而,肾移植术后并发症、急慢性排斥反应及免疫抑制剂的副作用一直是影响患者术后恢复和远期疗效的主要原因。自20世纪70年代免疫抑制剂环孢素的发明及应用以来,移植器官的存活率已提高了 15%～30%,肾移植的1年肾存活率从50%上升至85%。然而,免疫抑制剂本身也可导致受者和移植物发生毒性损伤,影响移植物的存活。对移植患者肾损伤严重程度的准确判断以及预测患者移植物的存活情况越来越受到临床医师的重视。因此,寻找能够客观反映患者移植后肾脏的情况以及与预后有关联的影响因子至关重要。目前的研究表明胱抑素C(CystatinC,CysC)在肾功能的判定中具有重要的价值,可以在一定程度上反应患者肾功能的损伤程度。新一代的免疫抑制剂他克莫司(FK506)目前正取代环孢素成为器官移植后首选的基础免疫抑制剂。如何精准地使用FK506,尽可能地发挥其疗效、降低副作用,目前还没有充分研究。本课题拟研究肾移植术后患者FK506血药浓度与CysC的相关性,并同时研究FK506对移植患者糖脂代谢的影响。旨在使FK506在肾移植患者中得到更加准确合理的应用,为其提供数据支持。研究方法:按纳入标准和剔除标准,收集2014年8月至2015年9月南方医院肾移植手术后监测FK506血药浓度的325例随访患者,其中男性210例,女性115例,年龄范围12～85岁,平均年龄41.6±11.7岁。收集术前术后血液标本,采用均相酶免疫分析法定期监测全血FK506浓度。同时,采用粒子增强透射免疫比浊法(PETIA)测定血清胱抑素C的表达水平。采用酶终点法测定血脂水平,采用葡萄糖氧化酶法测定肾移植患者治疗前后血糖水平。结果:1.肾移植术后患者他克莫司血药浓度与血清胱抑素C的相关性患者移植术后1月、3月、6月及12月FK506血药浓度分别为(7.89±3.27)μg/L、(7.64±2.68)μg/L、(7.51±2.49)μg/L、(7.33±2.42)μg/L,随着时间的延长,呈现出逐渐降低的趋势。其中,术后<1月、1～3月及4～6月FK506的血药浓度显著高于术后7～12月,差异均具有统计学意义(P<0.05)。年龄<20岁组患者移植术后6月FK506血药浓度显著高于年龄>60岁组,差异具有统计学意义(P<0.05)。20～40岁组患者术后治疗<1月、1～3月及4～6月及7～12月FK506血药浓度均显著高于>60岁组,差异具有统计学意义(P<0.05)。40～60岁组患者术后治疗<1月、4～6月及7～12月FK506血药浓度高于>60岁组,差异具有统计学意义(P<0.05)。此外,术后<1月、1～3月、4～6月及7～12月男性患者的 FK506 血药浓度分别为(7.94±3.39)μg/L、(7.43±2.4)μg/L、(7.21±2.98)μg/L、(7.28±2.82)μg/L,女性的 FK506 血药浓度分别为(7.84±3.15)μg/L、(8.05±2.96)μg/L、(7.81±2.0)μg/(7.38±2.02)μg/L,术后 1～3 月及 4～6月女性患者中FK506血药浓度显著大于男性患者中的血药浓度,差异具有统计学意义(P<0.05)。随着治疗时间的延长,Cys C水平亦逐渐降低,术后<1月、1～3月、4～6月及 7～12 月 Cys 水平分别为:(1.79±1.24)μmol/L、(1.70±1.06)μmol/L、(1.61±0.88)μmol/L、(1.57±0.85)μmol/L,经 Pearson 相关分析发现,FK506血药浓度与CysC呈显著正相关(P<0.05),相关系数r=0.985。术后<1月、1～3 月、4-6 月及 7～12 月 Scr 水平分别为:(93.6±33.5)mol/L、(94.9±34.1)μmol/L、(92.4±30.9)μmol/L、(93.5±32.9)μmol/L,FK506 血药浓度与 Scr相关性没有统计学意义(P>0.05)2.肾移植术后患者他克莫司血药浓度对糖脂代谢的影响患者移植术后1月、3月及6月血糖的水平分别为(5.53±1.55)mmol/L、(5.56±1.64)mmol/L、(5.53±1.59)mmol/L、(5.59±1.62)mmol/L,与术前血糖((5.53±1.55)mmol/L)相比,差异无统计学意义(P>0.05)。但FK506血药浓度>15μg/L时,高血糖的发生率为38.2%,明显高于FK506血药浓度≤15μg/L时高血糖的发生率(13.3%),差异具有统计学意义(P=0.000)。术后6月,FK506血药浓度>10μg/L时,高血糖的发生率为25.0%,显著高于FK506血药浓度≤10μg/L时高血糖的发生率(0.0%),差异具有统计学意义(P=0.000)。总胆固醇术前水平、术后1月、3月及术后6月水平分别为:(1.47±0.75)mmol/L、(1.49±0.84)mmol/L、(1.51±0.88)mmol/L、(1.55 ±0.92)mmol/L,随后时间的延长,总胆固醇水平逐渐上升,但差异无统计学意义(P>0.05)。同样,甘油三酯、低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白术前水平及术后水平差异无统计学意义(P>0.05)。患者移植术后4-6月,FK506血药浓度>10μg/L时患者中毒的发生率显著高于血药浓度≤10μg/L患者(P=0.000)。术后7～12月,FK506血药浓度>10μg/L患者中毒的发生率为16.7%,显著高于血药浓度≤10μg/L患者中毒的发生率。FK506血药浓度>15μg几时,患者排斥反应的发生率约为3.7%,显著低于血药浓度≤15μg/L时排斥反应的发生率(24.7%),差异具有统计学意义(P=0.000)。同时,术后4～6月内,FK506血药浓度>10μg/L时,患者排斥反应的发生率约为8.6%,显著高于血药浓度≤10μg/L时排斥反应的发生率(0.0%),差异具有统计学意义(P=0.000)。结论:1.肾移植患者经FK506治疗后,FK506血药浓度随着时间的延长,呈现出逐渐降低的趋势,其血药浓度与患者的年龄、性别及CysC显著相关,而与Scr无明显相关。2.肾移植患者术后经FK506治疗,不影响血糖的水平,但移植术后<1月及术后6月高FK506血药浓度能明显增加高血糖的发生率。3.肾移植患者术后经FK506治疗,不影响总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白水平。4.肾移植患者术后经FK506治疗,治疗早期高FK506血药浓度能有效地降低排斥反应,却不会增加毒性反应的发生,而治疗中后期,高FK506血药浓度显著增加毒性反应。