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背景:肝细胞核因子1b（Hepatocyte nuclear factor 1β,HNF1b）是近年来备受关注的热门因子,分布于肝细胞,脂肪细胞和巨噬细胞。研究发现HNF1b减少肝脏脂质含量,抑制脂肪细胞分化和脂滴形成。目前HNF1b对巨噬细胞脂质代谢影响的研究鲜有报道,因此探讨HNF1b对巨噬细胞脂质代谢的影响显得很有必要。sortilin,由SORT1基因编码,是囊泡分拣因子10 p（vacuolar protein sorting 10p,Vps10p）结构域家族成员,参与巨噬细胞脂质代谢的调控,促进AS发生发展,但其调控机制尚不明确。前期生信分析发现HNF1b与SORT1启动子存在结合位点,提示HNF1b很可能通过靶向调控巨噬细胞sortilin表达,促进巨噬细胞胆固醇流出,抑制AS发生发展。目的:探讨HNF1b对巨噬细胞sortilin表达、胆固醇流出以及主动脉AS的影响及机制。方法:50μg/ml ox-LDL孵育THP-1源性巨噬细胞,Western blot和qRT-PCR分别测定HNF1b和sortilin蛋白及mRNA水平。Alibaba,Promo和JASPAR网站分析HNF1b与SORT1启动子之间的结合情况,采用荧光素酶报告基因分析HNF1b与SORT1启动子之间的相互作用及结合情况。液闪计数仪测定荷脂巨噬细胞胆固醇流出,油红O染色和Dil-ox-LDL荧光标记实验检测巨噬细胞脂滴蓄积情况。干预LDLR-/-小鼠HNF1b,酶氧化法检测血浆脂质谱水平,组织染色检测小鼠主动脉窦处斑块面积和血管脂质沉积情况,免疫荧光方法检测斑块内HNF1b和sortilin表达。结果:荷脂THP-1源性巨噬细胞HNF1b蛋白下调,sortilin蛋白和mRNA水平上调。进一步细胞实验发现过表达HNF1b后,THP-1巨噬细胞内sortilin蛋白水平明显下调,抑制HNF1b表达后,sortilin蛋白表达增加。启动子分析表明HNF1b与SORT1启动子存在较保守结合位点,荧光素酶报告基因证实HNF1b结合SORT1启动子并抑制SORT1启动子活性,高表达荷脂巨噬细胞HNF1b后,胆固醇流出明显增加,脂质含量减少,胞内脂滴体积瘦小且数目减少。高表达巨噬细胞sortilin,显著抵消HNF1b介导的脂质流出。高脂处理的LDLR-/-小鼠中干预HNF1b及sortilin表达载体后,发现HNF1b通过下调主动脉sortilin表达,减少主动脉斑块面积和血管壁脂质沉积,抑制AS发生发展。结论:HNF1b抑制sortilin表达,减少胞内脂质蓄积与泡沫细胞形成,抑制主动脉AS病变发生发展。