【摘 要】
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乳腺癌是女性最为常见也是最为致命的癌症之一,其发病率高居各种肿瘤的首位,而死亡率也位居第二。三阴乳腺癌由于缺乏激素受体作为治疗靶标,预后往往更差。乳腺癌的早期发现、早期诊断,以及分子标志物和靶标的研究发现,成为攻克乳腺癌的关键。染色体8q24.21位点是人类乳腺癌癌中最常见的扩增区域,其中包含原癌基因c-MYC,lncRNA-PVT1和多种microRNA（miR）,此microRNA基因簇包括m
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乳腺癌是女性最为常见也是最为致命的癌症之一,其发病率高居各种肿瘤的首位,而死亡率也位居第二。三阴乳腺癌由于缺乏激素受体作为治疗靶标,预后往往更差。乳腺癌的早期发现、早期诊断,以及分子标志物和靶标的研究发现,成为攻克乳腺癌的关键。染色体8q24.21位点是人类乳腺癌癌中最常见的扩增区域,其中包含原癌基因c-MYC,lncRNA-PVT1和多种microRNA（miR）,此microRNA基因簇包括miR-1204,-1205,-1206,-1207-3p,-1207-5p和-1208[1],它们的功能仍然不明确。利用荧光定量PCR,我们发现在包括三阴乳腺癌在内的乳腺癌恶性细胞系和发生转移的肿瘤原发组织中,miR-1205的表达水平明显上升。miR-1205模拟物（mimics）或miR-1205抑制剂（inhibitor）转染人乳腺癌细胞实验表明,mi R-1205促进三阴乳腺癌细胞等的侵袭转移。microRNA数据库分析结果提示,细胞周期蛋白依赖性激酶3（CDK3）是miR-1205靶基因,其结合位点通过荧光素酶报告基因实验证实位于CDK3的3’非翻译区（3’UTR）。进一步对乳腺癌临床样本进行分析,我们发现与miR-1205低表达的样本相比,miR-1205高表达的样本中CDK3蛋白表达明显降低。随后的挽救实验验证了miR-1205/CDK3轴促进乳腺癌的侵袭转移。对于调控机制进行研究,我们发现miR-1205/CDK3轴通过EMT信号通路促进细胞的侵袭转移,而EMT信号通路的关键转录因子Snail等的蛋白水平发生明显变化。然后的免疫共沉淀实验发现Snail与CDK3相互作用,CDK3促进Snail经泛素-蛋白酶体途径的降解。为研究mi R-1205的表达是否可能应用于乳腺癌的临床诊断,我们收集了13例正常人对照、21例乳腺癌病人血浆,成功建立了检测方法,初步结果显示乳腺癌特别是淋巴瘤转移的患者血浆中miR-1205的表达较高,但需扩大样本量进行分析。在体内实验研究中,我们构建了三阴乳腺癌细胞尾静脉转移小鼠模型,研究结果提示miR-1205敲低使三阴乳腺癌细胞的肺转移能力明显降低,但本实验观察时间不够,需再次重复。综上所述,我们发现miR-1205通过直接靶向作用抑制CDK3蛋白表达,从而削弱了CDK3介导的Snail经泛素-蛋白酶体的降解,促进三阴等乳腺癌细胞的侵袭转移。我们的研究结果有可能为乳腺癌的诊断和治疗提供潜在的生物标志物和靶点。
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