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肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是肿瘤组织内浸润的最为丰富的免疫炎性细胞,在肿瘤进展中发挥重要的作用。尽管临床研究表明在肿瘤患者的肿瘤组织内TAMs浸润水平与患者的预后呈负相关,然而我们对TAMs在肿瘤进展中的作用仍然了解甚少。本研究通过小鼠肝癌模型重点探讨主要组织相容性复合体(MHC)II类分子在TAMs中表达水平的动态变化,并评估这些变化对肿瘤进展的影响。研究表明用脂质体包被的二氯亚甲基二膦酸(Cl2MDP)可有效地降低肝癌(Hepa1-6细胞系)移植鼠模型中TAMs的浸润,调节肿瘤微环境,延滞肿瘤进展。有趣的是,我们发现在Hepa1-6皮下移植模型的肿瘤微环境内存在两群高度异质的TAMs亚群,即MHC II类分子高表达的亚群(MHC IIhi TAMs)和低表达的亚群(MHC IIhi TAMs)。随着肿瘤进展这两群细胞在数量上发生过渡性转变。MHC IIhi TAMs出现在肿瘤发展的早期阶段,具有抑制肿瘤生长的作用。然而随着肿瘤的进展,MHC IIlow TAMs逐渐成为优势群体,并表现替代激活的表型特征,通过多个机制促进肿瘤的进展。上述结果提示小鼠模型中Hepa1-6肿瘤的进展与肿瘤组织内MHC IIlow TAMs浸润水平的增加呈正相关。针对TAMs亚群伴随肿瘤进展而出现的这种过渡性转变,开发新的药物和免疫治疗方法,可为肿瘤的治疗提供一种新的策略。疟原虫感染对肿瘤生长的影响在实验研究或临床治疗中鲜见报道。我们的小鼠模型研究表明疟原虫感染可显著抑制移植性小鼠肝癌的生长并有效地延长荷瘤小鼠的平均生存时间。我们的研究发现,疟原虫感染抑制肿瘤内血管生成是其发挥抗癌效应的重要机制之一。进一步研究表明疟原虫感染不仅调节TAMs在肿瘤组织内的浸润水平,同时也调节TAMs分泌如金属基质蛋白酶等与肿瘤血管生成相关的一些因子。TAMs浸润水平的降低和TAMs中MMP-9表达水平的降低是疟原虫感染抑制肿瘤血管生成的重要事件。信号通路分析进一步表明MMP-9表达水平的降低与疟原虫感染下调TAMs中IGF-1表达水平,并进而经IGF-1R信号下调MAPK信号途径和PI3-K信号途径有关。此外,我们也观察到肿瘤组织内红细胞感染疟原虫,TAMs吞噬疟色素等现象。据此,我们进一步评价疟色素在调节IGF-1表达中的作用。这一研究提示阐明疟原虫感染对肝肿瘤进展的影响可为肿瘤生物治疗提供新的思路和策略。