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4-乙酰氧基氮杂环丁酮(4-AA)是一种重要的医药重要中间体,主要用于合成碳青霉烯和青霉烯类β-内酰胺抗生素。 本论文研究了4-AA的合成过程,设计了以下合成路线:以 L-苏氨酸为起始原料,经过环氧化、和缩合物化合物 B酰胺化、环合、上羟基保护基、水解、氧化、脱保护,得到4-AA。本工艺避开了日本专利高温高压等条件,使用常用化工原料,具有产品质量高、生产成本低等特点,颇具工业应用价值。 在合成工艺中,对每步反应的主要因素分别进行了优化,使得总收率达到39.7％,液相纯度达到99.34％。所得产物的化学结构经核磁氢谱、熔点、比旋光度确证。合成工艺优化如下: (1)在5-10℃,L-苏氨酸和亚硝酸钠的投料比为1.0∶1.2,在-5-0℃,缓慢滴入氢氧化钠溶液,升至室温保温10小时,低温下用浓盐酸调节 PH值,得化合物 A即(3R,4R)-环氧丁酸,收率：74.5％; (2)选用三乙胺作缚酸剂和溶剂,将对氨基苯甲醚和氯乙酸乙酯在90℃反应,其投料比为1.0∶1.1,得化合物 B即(4-甲氧基苯胺基)乙酸乙酯,纯度99.0％,收率96.5％; (3)化合物 A与化合物 B投料比1.0∶1.1,温度控制在-10至-15℃,反应得化合物 C即 N-4-甲氧基苯基-N-2,3-环氧丁酰基乙酸乙酯,纯度82.95％,收率84.3％; (4)在-25℃,化合物 C在 LiHMDS的作用下关环,得化合物 E即(3R,4R)-3-[(1R)-羟基乙基]-4-乙氧羰基-1-对甲氧苯基-2-氮杂环丁酮,收率69.2％,纯度99.1％; (5)用三乙胺作溶剂,将化合物 E与叔丁基二甲基氯硅烷按1.0∶1.0投料,保温12-16小时,得化合物F即(3R,4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙氧羰基-1-对甲氧苯基-2-氮杂环丁酮,收率91.7％; (6)将化合物 F水解后得到的化合物 G即(3R,4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-羧基-1-对甲氧苯基-2-氮杂环丁酮,在冰醋酸、KHSO5、催化剂的作用下氧化,得到化合物H即(3R,4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧苯基-2-氮杂环丁酮,收率86.5％; (7)将化合物 H溶于甲醇中,通臭氧18小时,降温至0℃,依次加入硫代硫酸钠和硫脲,室温反应3小时,浓缩后冷却结晶,用乙酸乙酯和正己烷重结晶得白色针状晶体化合物I即4AA,熔点105.3-106.5℃,纯度99.34％。