背景和目的:白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。白血病干细胞（LSCs）是急性髓系白血病（AML）耐药和复发的根源,阐明LSCs的生物学特征及耐药机制对清除LSCs进而治愈AML具有重要意义。本课题以成纤维细胞因子受体3（FGFR3）基因缺失的MLL-AF9（MA）诱导的白血病细胞系（MA-KO LC）为研究对象,发现在MA诱导的小鼠急性白血病细胞系中敲除FGFR3能明显增加LSCs CD117的百分数,但体内移植实验却显示白血病小鼠生存时间反而明显延长,因此我们通过转录组测序结果,阐明FGFR3缺失后激活FGFR1-ERG-CD117信号通路使得MA细胞重编程为LSCs的分子机制;通过分析白血病细胞体内植入情况和骨髓微环境的变化,阐明FGFR3通过调节趋化因子CCLs基因表达水平影响白血病细胞植入和延长小鼠生存时间;为靶向LSCs的药物开发和临床治疗AML提供新的思路。方法:1.以FGFR3缺失的小鼠MA-KO LC细胞为研究对象（MA-WT LC细胞为对照）,通过克隆形成,体外增殖计数以及Brdu标记法检测细胞的增殖情况;2.使用信号通路抑制剂,采用分子生物学手段验证FGFR1如何通过激活PI3K/AKT和/或IKK-NF-κB信号上调CD117表达;通过使用受体抑制剂或RNA干扰技术分别下调FGFR1和ERG等基因,明确这些基因或信号是否是LSCs重编程的根本原因;使用病毒在MA-WT LC细胞中过表达或敲低ERG,验证是否同样可以富集或减少LSCs;采用Chip-qPCR和双荧光素酶报告基因方法验证ERG直接调控CD117的转录活性;3.通过白血病细胞移植和酶联免疫吸附测定趋化因子CCLs基因表达水平,来验证小鼠生存和白血病细胞植入情况。结果:1.MA-WT LC细胞克隆能力及体外增殖能力是MA-KO LC的1²倍;在药物阿糖胞苷（Ara-c）3种浓度下,MA-WT LC的细胞死亡率是MA-KO LC的2³倍,表明FGFR3缺失的MA细胞表现出较强的药物耐受性,体外迁移实验证明MA-WT LC细胞的迁移能力是MA-KO LC的1.5倍;2.MA-KO LC中的LSCs(CD117⁺CD11b^low)百分数是对照组MA-WT LC的27倍,MA-KO LC中白血病起始细胞LICs（CD117⁺CD11b⁺）的百分数是对照组的8倍;3.FGFR1-PI3K/AKT和FGFR1-IKK/NF-κB信号参与了LSCs和LICs的生成;4.FGFR3敲除后,FGFR1表达上调了近1.5倍,ERG表达上调了约10倍,ERG基因的表达是受FGFR1信号调控;ERG能直接结合CD117启动子区域来调节CD117的表达;5.移植MA-KO PreLC和MA-KO LC细胞的小鼠生存时间比对照小鼠延长了近2倍,FGFR3缺失不影响MA细胞在BM、SP和PB的归巢能力;但MA-KO LC细胞的植入能力明显降低,分别为2.5倍和1.5倍,移植了MA-WT LC细胞的白血病小鼠骨髓上清中CCL3和CCL4的表达量分别是FGFR3缺失的白血病小鼠的3倍和5倍。结论:FGFR3缺失后,通过激活FGFR1-ERG信号,从转录水平上调控CD117的表达,使MA细胞重编程为CD117⁺的LSCs或LICs细胞。FGFR3缺失延长MA小鼠的生存时间。