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药物成瘾是一种反复复发的精神障碍,主要表现为强制性的使用药物以获得欣快感或缓解停药所致的戒断症状。研究表明药物成瘾是由多种因素导致的,主要包括成瘾性药物自身的作用和社会环境的影响。由于导致药物成瘾的因素多,神经生物学机制复杂,至今仍没有有效的治疗手段。
既往研究证实药物成瘾的神经生物学机制与多巴胺功能系统密切相关。多巴胺功能系统是治疗药物成瘾及复发的主要靶位点。以往研究已经报导了多种多巴胺能药物对可卡因成瘾和复发的治疗效果。多巴胺D1受体激动剂或多巴胺D2受体拮抗剂都可以抑制可卡因成瘾大鼠的觅药行为,但是在临床上没有治疗效果。中药延胡索用于镇痛,治疗心血管疾病和妇科疾病已有两千多年历史。研究表明中药延胡索提取物左旋千金藤啶碱具有独特的多巴胺D1受体激动—D2受体拮抗双重作用。目前已进入治疗精神分裂症临床前期试验,试验结果证明疗效显著,安全性高,副作用少。这些研究结果提示左旋千金藤啶碱可能具有潜在的治疗药物成瘾的作用。基于操作性条件反射理论建立的自身给药动物模型可以模拟人类的药物成瘾和复发行为。本研究也正是采用这种大鼠可卡因自身给药模型,探索了左旋千金藤啶碱对大鼠可卡因成瘾和复发的影响。研究结果表明:(1)左旋千金藤啶碱本身无奖赏效应而且不影响大鼠活动能力;(2)左旋千金藤啶碱降低可卡因的奖赏效应;(3)左旋千金藤啶碱抑制药物和环境线索诱发的大鼠踏板给药操作性条件反射的重建。
至于社会环境因素的影响,研究表明早期经历孤独,焦虑和抑郁等生活事件的人易于滥用精神活性药物。单只隔离饲养大鼠是研究社会环境因素对药物成瘾影响的一个常用动物模型。本研究采用青少年期单只隔离饲养大鼠模型,探索了青少年期的社会环境因素对可卡因成瘾的影响。研究结果表明:(1)青少年期单只隔离饲养大鼠和正常大鼠都可以建立踏板给药操作性条件反射;(2)和正常大鼠相比,青少年期单只隔离饲养大鼠的踏板次数和给药次数都显著增加,给药间隔显著缩短;(3)青少年期单只隔离饲养大鼠的获药效率降低。
我们的研究首次发现,多巴胺D1受体激动—D2受体拮抗剂左旋千金藤啶碱降低可卡因的奖赏效应;左旋千金藤啶碱显著抑制药物和声光刺激所诱发的可卡因觅药行为的重现;而其本身没有奖赏效应,不影响大鼠活动能力。这提示了左旋千金藤啶碱具有潜在的治疗药物成瘾的临床应用价值。我们的研究还首次发现,可卡因对青少年期单只隔离饲养大鼠的奖赏效应降低,青少年期单只隔离饲养大鼠有更强的动机去获得可卡因。这提示了青少年期的社会环境因素对药物成瘾有特定的影响。