鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella Typhimurium,S.Typhimurium）是一种是常见的食源性肠道致病菌。在与微生物长期的共进化过程中,宿主进化出多种模式识别受体（Pattern recognition receptor,PRRs）以识别不同病原微生物保守的病原体相关分子模式（Pathogen-associated molecular pattern,PAMPs）,进而激活强烈的天然免疫反应以对抗微生物的感染。S.Typhimurium的脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）是一种典型的PAMPs,可以被宿主PRRs家族中的膜受体——Toll样受体4（Toll like receptor 4,TLR4）识别,激活包含Ⅰ型干扰素（Interferon,IFN）反应在内的多种天然免疫反应。Ⅰ型IFN反应是宿主对抗病原体感染的强大工具,许多研究已经证实S.Typhimurium感染可以诱导宿主的Ⅰ型IFN反应,且Ⅰ型IFN反应在对抗S.Typhimurium肠道感染中发挥重要作用,因此明确S.Typhimurium诱导Ⅰ型IFN反应的机制将为研发新型抗S.Typhimurium感染策略提供理论依据。本研究以S.Typhimurium和小鼠巨噬细胞为研究材料,结合转录组分析及细胞生物学实验,揭示了一种S.Typhimurium感染诱导小鼠巨噬细胞Ⅰ型IFN反应表达的新机制。主要研究结果如下:（1）为了检测S.Typhimurium感染后小鼠腹腔巨噬细胞（Peritoneal macrophages,PMs）天然免疫系统的激活情况,本研究通过RNA-seq分析了感染后PMs中基因表达的变化,并对差异表达基因进行无偏差KEGG通路富集分析,结果提示胞质DNA感受通路可能在S.Typhimurium感染中被激活。随后使用S.Typhimurium感染野生型（WT）和TLR4-/-PMs,并利用q RT-PCR检测干扰素刺激基因（Interferon-stimulated genes,ISGs）的表达情况,发现TLR4-/-PMs中ISGs的表达水平显著下调,但仍有一定激活,说明S.Typhimurium诱导的Ⅰ型IFN反应不完全依赖于TLR4;（2）为了进一步探究S.Typhimurium诱导的Ⅰ型IFN反应是否与胞质DNA感受通路cGAS-STING相关,利用q RT-PCR技术检测WT,cGAS-/-和STING-/-PMs中ISGs的表达情况。结果发现与WT PMs相比,cGAS-/-和STING-/-PMs中的ISGs显著下调,说明S.Typhimurium感染诱导的Ⅰ型IFN反应部分依赖于cGAS-STING信号通路。为了研究cGAS-STING在宿主对抗S.Typhimurium感染中的作用,使用S.Typhimurium感染WT,cGAS-/-和STING-/-小鼠,并检测小鼠的存活率以及脾和肝中细菌的载度,发现cGAS-/-和STING-/-小鼠感染后存活率降低,且脾和肝中菌载度更高。以上结果说明cGAS-STING信号通路在宿主抵抗S.Typhimurium感染中发挥重要作用;（3）为了进一步探究S.Typhimurium感染诱导cGAS-STING激活的机制,我们分离了S.Typhimurium感染细胞的细胞质,并利用q PCR方法检测到游离线粒体显著增多DNA;利用Et Br处理细胞删除部分线粒DNA后,发现S.Typhimurium感染诱导的Ⅰ型IFN反应显著下降;使用可以阻止线粒体DNA释放的活性氧（Reactive oxygen species,ROS）抑制剂处理细胞,发现S.Typhimurium感染诱导的胞质线粒体DNA含量变少,相应的细胞Ⅰ型IFN反应显著下降。以上结果说明S.Typhimurium诱导的线粒体DNA释放可以激活cGAS-STING依赖的Ⅰ型IFN反应。总结:本研究发现S.Typhimurium感染会造成线粒体损伤,引起线粒体DNA释放至细胞质。胞质线粒体DNA被cGAS识别,进而激活cGAS-STING依赖的Ⅰ型IFN反应。且cGAS-STING介导的天然免疫反应可以对抗S.Typhimurium的感染。