肿瘤的多药耐药性MDR(Malti-Drug Resistance)是指肿瘤细胞对某种化疗药物产生耐药现象后会对结构、作用靶点和作用机制迥然不同的多种其他抗肿瘤药物产生交叉耐药的一种现象，是目前癌症化疗领域的主要障碍之一，会严重影响化疗的疗效。MDR现象主要有内在性和获得性两种并且涉及多种复杂机制，其中P-gp糖蛋白介导的多药耐药性最常见也最重要。P-gp作为单一药物通道具有药泵功能，可由此控测细胞内的药物浓度。其机制是当药物进入肿瘤细胞后，P-gp结合药物分子，同时在ATP位点结合ATP并释放能量使药物转移到细胞外，从而使细胞内始终维持低药物浓度，使肿瘤细胞获得耐药性。但由于P-gp)的作用底物是脂溶性药物，我们拟采取的方案是改善药物的亲疏水性，采用两亲性的纳米聚合物胶束作为药物载体包裹抗癌的疏水性药物从而规避肿瘤细胞的多药耐药性，能够在肿瘤细胞内部释放药物，从而增加细胞内的药物浓度。　　 两亲性嵌段聚合物中疏水嵌段形成的疏水空腔可以结合并运载疏水性药物，而亲水嵌段作为外壳可避免被网状内皮系统等摄取，增加药物稳定性和体内的循环时间使药物缓释。在两亲性嵌段聚合物自组装形成胶束后，其表面连接特定的配体进行修饰，通过配体-受体的相互作用可以使胶束与靶部位表达的受体特异性结合，实现主动靶向的目的。　　 本文中针对P-gp引发的多药耐药性，我们拟采取的方案是改善药物的亲疏水性，胞内释放行为等，通过在纳米颗粒表面连接叶酸或转铁蛋白等修饰，使两亲性嵌段聚合物胶束运输DOX阿霉素靶向肿瘤组织，从而对非靶向器官、组织和细胞影响很小，既提高疗效又减少了药物的毒副作用。实验主要内容分为以下三部分：　　 1.聚已内酯-聚乙二醇-聚己内酯纳米粒子的制备及体外运载阿霉素的研究：为了克服肿瘤的多药耐药性，我们用PEG引发己内酯(CL)的开环聚合制备了PCL-PEG-PCL材料，测定其分子量约为7000，而其分子量分布为1.47，溶于水中形成胶束测得其CMC临界胶束浓度为0.7μg/ml。利用透析法制备了PCL-PEG-PCL/DOX载药胶束，粒径大小为96.46 nm，最大载药量和包封率分别为7.14％和16.6％。PCL-PEG-PCL/DOX载药胶束缓释时间可以长达50h以上。MTT细胞毒性实验测定PCL-PEG-PCL/DOX对肺癌细胞A549和MCF-7/ADR乳腺癌细胞耐药株的细胞凋亡率证明了该胶束不仅能够运载DOX进入肿瘤细胞，并且具有一定的抗肿瘤多药耐药性的作用。　　 2.聚己内酯-聚酰胺胺型树枝状高分子纳米药物载体的制备：通过正辛酸引发己内酯(CL)的开环聚合制备了端基带正辛酸基团的PCL，分子量分别为3774、4761、5718，分子量分布均低于1.5，并通过酯化反应依次连接G1.0 PAMAM和FA基团。利用透析法制备FA-PAMAM-PCL/DOX载药胶束，PCL分子量不同的载药胶束显示了不同的最大载药量和包封率。MTT细胞毒性实验测定FA-PAMAM-PCL/DOX胶束对A549和MCF-7/ADR的细胞凋亡率证明了该胶束能够运载DOX进入肿瘤细胞，并且对肿瘤多药耐药性起到一定作用。　　 3.部分研究内容(聚酰胺-胺型树枝状高分子基因载体的制备及其性能研究)：用N-琥珀酰胺-3-(2-吡啶二硫)丙酸酯(SPDP)通过可逆的二硫键使转铁蛋白Tf化学偶联在G5 PAMAM载体上，载体的分子表面上平均每1.46个氨基连上了Tf蛋白分子。连接Tf后的G5 PAMAM-dsTf与DNA的结合能力没有太大的影响，修饰后的PAMAM载体对MCF-7和HepG2细胞的转染性能都有了不同程度的提高，游离转铁蛋白对材料转染能力的拮抗实验也证实G5 PAMAM-dsTf是通过转铁蛋白受体介导进入肿瘤细胞。