【摘 要】
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目的:探讨肾素-血管紧张素系统(RAS)成员Alamndine能否降低自发性高血压大鼠(SHR)血压,以及高血压诱导的心脏肥大和纤维化;能否改善血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)诱导的心肌细胞肥大
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目的:探讨肾素-血管紧张素系统(RAS)成员Alamndine能否降低自发性高血压大鼠(SHR)血压,以及高血压诱导的心脏肥大和纤维化;能否改善血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)诱导的心肌细胞肥大和心肌成纤维细胞纤维化及其下游分子信号通路。方法:在体实验在50周龄SHR以及对照大鼠Wistar-Kyoto大鼠(WKY)上进行,大鼠自由摄食和饮水。经皮下埋入Alzet泵慢性注射生理盐水(saline)或者Alamndine。每周尾动脉检测血压,心超评价其心功能,6w后取材。心重,心重/体重,心重/胫骨长,心脏心房钠尿肽(ANP)和脑尿钠肽(BNP)mRNA水平评价心肌肥大;Masson和天狼星红染色评价纤维化水平。离体实验在提取培养的新生大鼠心肌细胞,心肌成纤维细胞和大鼠心肌细胞系H9C2上进行。Ang Ⅱ诱导心肌细胞肥大,以ANP和BNP的mRNA水平评价细胞肥大,胶原Ⅰ、胶原Ⅲ、平滑肌激动蛋白α(α-SMA)、结缔组织生长因子(CTGF)评价纤维化水平。结果:在体实验发现,Alamndine降低SHR收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和平均动脉压(MAP),但对正常大鼠WKY血压没有显著性影响;Alamndine降低SHR心脏尺寸、心重、心重/体重、心重/胫骨长、肺重、肺重/体重和心脏ANP和BNP mRNA水平;Alamndine降低SHR心脏和血管(胸主动脉和肾动脉)纤维化水平。离体实验发现,Alamndine逆转AngⅡ诱导的原代心肌细胞和细胞系H9C2中ANP和BNP mRNA水平的升高;Alamndine降低AngⅡ诱导的心肌细胞尺寸增加;Alamndine降低Ang Ⅱ增加的蛋白激酶A(PKA)的水平,且PKA抑制剂H89降低Ang Ⅱ增加的ANP和BNP mRNA水平;Alanmandine降低AngⅡ升高的心肌成纤维细胞胶原Ⅰ、胶原Ⅲ、α-SMA、CTGF水平;Ang Ⅱ和Alamndine增加Alamndine受体Mas相关性G蛋白耦联受体D(MrgD)水平;PKA拮抗剂H89降低Alamanidne增加的MrgD水平,蛋白激酶B(Akt)阻断剂降低Ang Ⅱ和Alamndine诱导的MrgD水平升高。结论:Alamanidne改善自发性高血压大鼠血压、高血压诱导的心脏肥大和纤维化,改善Ang Ⅱ诱导的心肌细胞肥大和心肌成纤维细胞纤维化。Alamndine通过抑制PKA信号通路改善Ang Ⅱ诱导的心肌细胞肥大。Ang Ⅱ通过PKA和Akt信号通路促进MrgD表达,Alamndine通过Akt信号通路促进MrgD表达。Alamndine/MrgD通路可能成为治疗心脏重构的潜在靶点。
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