以蛋白质相互作用为靶点的小分子先导化合物筛选

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蛋白质相互作用在细胞增殖、分化、凋亡等基本生命活动中起重要作用,并与多种疾病的发生、发展相关。因此,对蛋白质相互作用进行干扰已经成为一种新的疾病治疗策略。由于蛋白质分子“热点”的发现,使得小分子化合物作为蛋白质相互作用抑制剂的潜力大大增加,这些“热点”紧凑的集中在蛋白质-蛋白质相互作用区域,对于蛋白质相互作用的高亲和力起着关键性的作用。近年基于蛋白质相互作用的药物研究进展迅速。 Nrf2是一种与氧化应激相关的转录因子,Keap1-Nrf2-ARE通路的诱导剂被认为是一种化学预防剂。这些诱导剂能够保护细胞和组织减轻内源和外源应激条件的损伤。利用ARE报告基因建立了此通路调节分子的高通量筛选模型,经筛选188种化合物,发现化合物c7能够激活ARE报告基因和下游靶基因HO-1、NQO1的表达,并减轻H2O2介导的细胞毒作用。其机制与c7在转录后水平上导致Nrf2蛋白质的积累有关。进一步研究发现p38 MAPK途径可能参与此过程调控。 此外还利用哺乳动物双杂交技术建立了以p53-MDM2蛋白质相互作用为靶点的小分子化合物筛选模型。以此模型筛选了188种化合物,初步发现几种活性化合物。
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水是工农业生产和社会生活中最重要的自然资源之一。近年来,日益严格的排放标准和逐渐增长的废水处理费用使得节水减排的研究受到了广泛的关注,而水网络集成是节水减排的关键