【摘 要】
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第一部分二氢卟吩纳米粒的制备、表征、药物释放及相变等基本性质研究目的制备包载二氢卟吩、全氟戊烷和多西他赛的多功能纳米粒,检测其表征、药物释放能力等基本性质。方法通过双乳法,以聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为外壳,内包载二氢卟吩（Ce6）、全氟戊烷（PFP）和多西他赛（DTX）的多功能纳米粒（CPDP NPs）。Malvern粒径仪测定相关指标,透射电镜查看内外部形态,测定纳米粒包封率并检测其不
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第一部分二氢卟吩纳米粒的制备、表征、药物释放及相变等基本性质研究目的制备包载二氢卟吩、全氟戊烷和多西他赛的多功能纳米粒,检测其表征、药物释放能力等基本性质。方法通过双乳法,以聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为外壳,内包载二氢卟吩（Ce6）、全氟戊烷（PFP）和多西他赛（DTX）的多功能纳米粒（CPDP NPs）。Malvern粒径仪测定相关指标,透射电镜查看内外部形态,测定纳米粒包封率并检测其不同pH溶液中包载药物释放情况。结果成功制备Ce6-PFP-DTX-PLGA纳米粒（CPDP NPs）,粒径约249.5±77.46 nm,电位约-18.47±0.55 m V,分散度佳,稳定性好;透射电镜证实纳米粒形态均一,拥有良好的壳-核结构;Ce6和DTX的包封率分别为60.54±3.79%和83.84±1.39%;pH 7.4和pH 5.5溶液中Ce6释放率分别为14.00±0.72%和20.15±0.76%,DTX释放率分别为24.04±2.11%和47.61±1.34%。结论使用双乳化法制备出了CPDP纳米粒（CPDP NPs）,其拥有典型壳-核结构,粒径、电位、稳定性佳,具有良好的药物包封率和药物释放能力,可为后续实验打下基础。第二部分二氢卟吩纳米粒抑制乳腺癌生长及转移的体外实验研究目的检测CPDP NPs体外超声显影能力,评价其体外安全性,并验证其在低强度聚焦超声（LIFU）作用下抑制乳腺癌细胞生长和转移的能力。方法琼脂糖凝胶模型验证纳米粒体外超声显影能力;CCK-8检测其体外安全性及LIFU作用下细胞存活率;DCFH-DA探针验证纳米粒与细胞共培养后活性氧（ROS）产生情况;流式细胞学观察纳米粒联合治疗的有效性;细胞划痕和transwell观察纳米粒联合LIFU对乳腺癌细胞迁移作用和转移能力的影响。结果2 W/cm2辐照120 s后,CPDP NPs二维及CEUS显影能力显著高于其余分组;激光共聚焦结果提示,CPDP NPs+LIFU组ROS荧光强度明显较其余各组升高;CCK-8实验证实纳米粒处于最高浓度（0.8 mg/m L）时,细胞存活率依然>80%,联合LIFU辐照后,细胞存活率下降至52.54±2.90%;流式细胞学结果提示CPDP NPs+LIFU组细胞坏死及凋亡率为30.92±1.92%,明显高于其余组;划痕实验提示CPDP NPs+LIFU组抑制转移速率最低,transwell实验显示该组细胞迁移数量明显下降。结论CPDP NPs在LIFU辐照下拥有良好的超声显影能力,体外ROS生成效率高,单独使用安全性佳且协同治疗高效稳定,细胞实验层面可显示其显著的抑制4T1乳腺癌细胞生长和转移能力,进而可以为后续体内实验打下基础。第三部分二氢卟吩纳米粒抑制乳腺癌生长及转移的体内研究目的验证CPDP NPs体内超声显影能力,联合LIFU验证体内协同治疗乳腺癌及其远处转移的能力,并评估CPDP NPs的体内安全性。方法通过建立BALB/c小鼠4T1乳腺癌模型,尾静脉注射CPDP NPs联合LIFU作用于肿瘤区域,观察2D及CEUS显影情况;小鼠按分组每3天分别尾静脉注射纳米粒或LIFU辐照,持续18天;每2天记录荷瘤小鼠体重及肿瘤大小并绘制生长及肿瘤体积曲线;取其肿瘤组织进行H&E、PCNA和TUNEL染色;摘取肺脏观察转移瘤数目并进行H&E染色,观察不同实验分组抑制荷瘤小鼠肺转移能力;健康昆明小鼠评估CPDP NPs体内安全性,30天后处死小鼠收集血液行血常规及血生化检查,摘取小鼠主要器官和肺组织行H&E染色。结果LIFU辐照后,荷瘤小鼠肿瘤2D和CEUS显影能力明显提升,灰阶强度分别是辐照前的2.94倍和2.98倍;CPDP NPs+LIFU组18天后肿瘤体积明显小于其余各组,且各组体重无明显差异;肿瘤组织病理染色观察CPDP NPs+LIFU组较其余各组增殖率明显减少,而凋亡率显著增加,CPDP NPs+LIFU组肺转移瘤数量显著减少,H&E染色未见明显转移浸润;无明显差异可在昆明小鼠各组血液指标及体重中被探及,各主要脏器均未探及明显损伤。结论CPDP NPs联合LIFU辐照后不仅显示出增强的超声显影能力,且能够实现有效的协同治疗的目的,同时具有良好的生物安全性。体内实验证实,该治疗策略不但明显消除小鼠原发肿瘤的发展,并且能够有力阻止其肺转移进展,有望成为乳腺癌治疗的新策略。
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