【摘 要】
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背景及意义:结核病是由结核分枝杆菌（Mycbacterium tuberculosis,Mtb）感染引发通过呼吸道传播的人畜共患慢性传染病,也是全球单一感染源的主要死因。Mtb入侵进入肺上皮细胞（Pulmonary epithelial cells,PECs）,刺激PECs分泌各种细胞因子产生抗菌肽,抑制Mtb的繁殖及结核的发病。细胞自噬具有清除入侵病原体的作用,已成为限制Mtb在宿主细胞中增殖生
【基金项目】
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国家自然科学基金地区科学基金项目（项目编号:31960712）
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背景及意义:结核病是由结核分枝杆菌（Mycbacterium tuberculosis,Mtb）感染引发通过呼吸道传播的人畜共患慢性传染病,也是全球单一感染源的主要死因。Mtb入侵进入肺上皮细胞（Pulmonary epithelial cells,PECs）,刺激PECs分泌各种细胞因子产生抗菌肽,抑制Mtb的繁殖及结核的发病。细胞自噬具有清除入侵病原体的作用,已成为限制Mtb在宿主细胞中增殖生长的主要机制,因此值得关注自噬在抗Mtb感染中的作用。Wnt5a是肺组织形态分化的辅助因子,其介导的自噬通路促进对Mtb的清除作用。PECs作为Mtb主要宿主之一在抗Mtb感染方面报道较少,且在Mtb感染PECs过程中,Wnt5a是否参与调控PECs自噬调控尚不清晰。目的与方法:本研究通过BCG感染小鼠肺上皮细胞（TC-1）和牛原代肺上皮细胞（BPECs）建立模型,分别对Wnt5a进行抑制和过表达,采用Western Blot和RT-qPCR检测自噬表达情况及自噬通路相关因子变化、细胞免疫荧光染色检测细胞自噬活性及CaMKII表达丰度、表达mRFP-GFP-LC3荧光双标腺病毒载体检测胞内自噬流、透射电镜观察自噬体结构和流式细胞术检测胞内Ca2+含量,从形态学和分子水平检测细胞自噬情况及自噬通路相关因子的变化,分析Wnt5a在BCG诱导的PECs自噬的调控作用及调控机制,进而为抗Mtb感染和结核的靶向治疗提供可能的靶点,通过实验得到一下研究结果。结果:（1）BCG感染TC-1细胞时Wnt5a和LC3Ⅱ表达均上调,且感染4 h时Wnt5a和LC3Ⅱ表达水平表达最高（P＜0.05）。结果表明,BCG感染TC-1引起细胞自噬增加和Wnt5a高表达,感染4h时细胞自噬水平最强。（2）当BCG感染TC-1细胞,过表达Wnt5a促进BCG诱导的TC-1细胞自噬（P＜0.05）,抑制/干扰Wnt5a显著下调BCG诱导的TC-1细胞自噬水平（P＜0.01）。结果表明,Wnt5a在BCG诱导TC-1细胞自噬中具有正调控作用。（3）当BCG感染TC-1细胞,抑制CaMKII下调BCG诱导TC-1细胞自噬（P＜0.05）;抑制PI3K/AKT显著上调BCG诱导TC-1细胞自噬（P＜0.01）;抑制mTOR显著上调BCG诱导TC-1细胞自噬（P＜0.01）。结果表明,Wnt5a通过非经典Wnt/Ca2+/PI3K/AKT/mTOR轴调控BCG诱导的TC-1细胞自噬。（4）当BCG感染BPECs细胞时,细胞自噬增加同时Wnt5a高表达;抑制Wnt5a显著下调BPECs细胞自噬（P＜0.01）;抑制CaMKII下调诱导BPECs细胞自噬（P＜0.05）。结果表明,Wnt5a介导非经典Wnt/Ca2+通路正调控BCG诱导BPECs细胞自噬。结论:BCG感染肺上皮细胞引发细胞自噬和Wnt5a高表达,且Wnt5a介导非经典Wnt/Ca2+信号通路正调控BCG诱导的PECs细胞自噬依赖于PI3K/AKT/mTOR途径。
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