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研究背景:肺癌为起源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤。吸烟、空气的污染使得肺癌的发病率逐年升高。随着医疗水平的不断提高,肺癌的内科治疗也有了放疗、化疗、靶向药物治疗。其中靶向治疗中又以“抗血管生成”为近来研究热点。肺癌的生长、转移需要丰富的血管为其提供足够的氧气和营养物质,肿瘤组织可分泌多种促血管生成物质,并通过多条血管生成信号通路的转导及通路间的相互作用,诱导、调控血管的生成。目前发现的血管生成信号通路主要有两条途径。一条信号通路是VEGF(vascular endothelial growth factor,血管内皮生长因子)/VEGFR(vascular endothelial growth factor receptor,血管内皮生长因子受体),也是目前研究最多的一条信号通路,并取得了显著的成果。VEGF/VEGFR通路的靶向药物贝伐珠单抗,对一线及二线非鳞癌的晚期非小细胞肺癌患者联合化疗带来的生存获益已经被临床证实,已被国际肿瘤指南NCCN(National Comprehensive Cancer Network,美国国立综合癌症网络)所推荐。VEGF家族成员有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D等,其中以VEGF-A生物调节活性最为重要。人们最常说的VEGF即为VEGF-A。VEGF受体中,在血管生长中又以VEGFR-2最为关键。因此我们在研究VEGF-VEGFR信号通路中常选择VEGF-A、VEGFR-2来反映整体水平。单一抑制VEGF/VEGFR显然是远远不够的,因此,有必要进一步探索其它血管信号通路作为治疗靶点。另一条信号通路为DLL4(delta-like ligand 4,Delta样配体4)/Notch。DLL4/Notch通路通过调节动静脉分化和参与尖端细胞的诱导和选择两种方式调节血管生成。在正常生理状况下,DLL4特异于表达于脉管系统,比如发育中的胚胎、新生血管等。近年来相关研究显示DLL4在多种恶性肿瘤中表达异常升高,如肝癌、结肠癌、乳腺癌等。在动物实验研究中发现,抑制DLL4的表达,可导致肿瘤生成过多畸形、无功能的血管,妨碍肿瘤营养物质的供应,从而可以延缓肿瘤的进展。因此DLL4/Notch通路在肺癌等实体瘤的治疗中有巨大潜能。目的:探讨肺癌不同病理类型中的血管内皮生长因子(VEGF-A)以及血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、Delta样配体4(DLL4)表达以及相关性,探索肺癌治疗的新靶点。方法:选取2009年至2017年青岛市市立医院经外科手术切除并通过病理、免疫组化确诊原发肺癌患者的病理标本。患者均为首次确诊,术前未进行任何治疗。共110例,按性别分:男性75例,女性35例。年龄最高87岁,最低29岁,平均年龄59岁。其中:小细胞肺癌:40例;鳞癌:35例;腺癌:35例。同时选取距癌灶边缘2cm旁正常组织20例作为对照组。采用免疫组化法测定组织中VEGF-A、VEGFR-2、DLL4蛋白的表达水平,并依次分析三者在小细胞肺癌、非小细胞肺癌、癌旁正常组织表达的差异性。另外比较非小细胞肺癌中三者表达水平与性别、年龄、病理类型、分化程度、是否有淋巴结转移、TNM分期是否相关。最后分析VEGF-A、VEGFR-2、DLL4三者之间的相关性。结果:1.非小细胞肺癌、及小细胞肺癌中VEGF-A、VEGFR-2、DLL4的阳性率都显著高于癌旁正常组织(P<0.01)。2.VEGF-A、VEGFR-2、DLL4在非小细胞肺癌及小细胞肺癌表达无明显统计学意义(P>0.05)。3.VEGF-A、VEGFR-2、DLL4在非小细胞中的表达与分化程度、是否有淋巴结转移、TNM分期相关(P<0.05),但与性别、年龄、病理类型无明显统计学意义(P>0.05)。4.不论在小细胞肺癌还是非小细胞肺癌中,三者的表达都存在着高度正相关性(P<0.01)。结论:DLL4/Notch信号通路有潜能成为肺癌治疗的新靶点。VEGF/VEGFR在小细胞肺癌中也有应用前景。两条血管生成药物联用可能会更好抑制肿瘤生长。抗血管生成药物应用于晚期、分化程度高、淋巴结转移的肺癌可能效果更佳。