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Ⅰ型单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus 1,HSV-1)是α疱疹病毒亚科的典型代表,基因组为大小152kbp(kilobase)的双链DNA,含有三个DNA复制起点和大约84个开放阅读框(Open reading frame,ORF),能编码至少80种病毒蛋白。HSV-1感染人体可以形成口咽部及生殖器的疱疹、角膜结膜炎,并伴随疼痛、发热和淋巴结肿大等临床表现,给人类身体健康带来极大的危害,但是关于HSV-1具体的致病机理还不清楚。UL2蛋白是HSV-1 UL2基因编码的一个早期蛋白,包含334个氨基酸(Amino acids,aa),属于尿嘧啶DNA糖基化酶(Uracil-DNA glycosylase,UDG)。UL2是碱基切除修复途径的重要蛋白酶,它通过切割尿嘧啶和脱氧核糖主链之间的N-糖苷键去除尿嘧啶,留下无嘧啶位点,然后由其它校对酶再进行碱基的补充,这减少了DNA复制过程中因尿嘧啶错误掺入引起的点突变。另外,UL2在HSV-1的致病、潜伏和再激活中可能发挥着重要作用。宿主的天然免疫系统是抵抗病原入侵的第一道防线,而核因子-κB(Nuclear factorκB,NF-κB)在这个过程中发挥着关键的作用。研究显示,HSV-1感染和NF-κB信号通路的关系相当复杂。HSV-1感染可以激活经典的NF-κB信号通路并上调宿主相关基因表达,这可以促进HSV-1的复制和病毒产量的积累。然而,为了清除病毒在宿主体内的存在,宿主NF-κB信号通路激活后就会上调相关炎症因子的表达以减少病毒的扩散。而HSV-1为了生存,会编码一些病毒蛋白参与病毒与宿主的相互作用,其中有一部分蛋白可以通过抑制宿主的天然免疫来促进病毒的生存和繁殖。然而,还有很多HSV-1编码蛋白在病毒感染中的生物学功能尚未完全阐明。在本研究中,我们首次发现UL2蛋白可以拮抗由肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)所激活的NF-κB信号通路。免疫共沉淀(Co-Immunoprecipitation,Co-IP)实验结果显示,UL2可以与内源性NF-κB的p65及p50亚基相互作用,而且UL2的aa9-17是UL2与p65/p50相互作用的关键区域。另外,UL2能够与p65的IPT(Immunoglobulin-like plexin transcription factor)结构域结合,但不影响p65/p50二聚体的形成和入核。UL2可以通过削弱TNF-α诱导p65在Ser536位点的磷酸化来抑制NF-κB的活性,进而抑制NF-κB调控的下游炎症细胞因子白介素-8(Interleukin-8,IL-8)的表达。总之,本研究发现HSV-1 UL2蛋白可以通过负调控TNF-α诱导NF-κB的活性来帮助HSV-1逃逸宿主的天然免疫,提示UL2可能在平衡HSV-1感染与宿主NF-κB信号通路之间起着重要的作用。